и Клауса Вилке, о том, что главным фактором отбора в эволюции белка является его устойчивость к неправильной укладке. Согласно этой гипотезе, влияние мутации, как геномной, так и фенотипической (вызванной ошибками трансляции), на приспособленность организма в первую очередь рассматривается как следствие отрицательного эффекта от неправильной укладки белка, которая, помимо вызываемых ею энергетических издержек, может быть еще и токсичной для клетки (Drummond et al., 2005; Drummond and Wilke, 2008). Не углубляясь в детали, заметим, что эта интуитивно привлекательная модель может естественным образом объяснить отрицательную корреляцию между экспрессией генов и эволюцией генных последовательностей: очевидно, что негативный эффект от неправильной укладки должен быть выше для высокоэкспрессированных белков, чем для белков, производимых в небольших количествах. Другими словами, уровень экспрессии – это линза, которая увеличивает любое негативное влияние на приспособленность, связанное с данной последовательностью белков, и важнейшее из таких влияний обусловлено неправильной укладкой белка. Таким образом, гены высокоэкспрессируемых белков подвергаются бо́льшим ограничениям, следствием чего является низкая скорость их эволюции. Эта гипотеза совместима с твердо установленным принципом предпочтительного выбора кодона (среди синонимичных кодонов чаще встречается оптимальный)[37] в высокоэкспрессируемых и высококонсервативных белок-кодирующих генах, а также с положительной корреляцией между Ka и Ks. Согласно гипотезе эволюции, движимой ошибками укладки, эволюция синонимичных сайтов ограничена, по крайней мере частично, теми же самыми факторами, что и эволюция последовательности белка, поскольку выбор оптимального кодона, обеспечивающий более быструю и точную трансляцию, особенно важен для высокоэкспрессированных белков и для тех конкретных позиций, которые влияют на укладку белка. Таким же образом можно объяснить и эволюцию 3-НТУ – этот нетранслируемый участок используется для регуляции процесса трансляции.
Рис. 4–4. Модель «статуса генов».
В работе, выполненной совместно с Александром Лобковским и Юрием Вульфом, мы задались вопросом, не удастся ли в данном случае убить двух зайцев, то есть возможно ли объяснить эволюцию белок-кодирующих генов и практически повсеместную отрицательную корреляцию между эволюционными скоростями и уровнем экспрессии в рамках одной простой модели (Lobkovsky et al., 2010). В анализе эволюции, ведомой ошибками укладки, проводимом для «безрешеточной»[38] модели укладки белка, были получены оценки эволюционных скоростей для гипотетического случая, в котором ошибки укладки белка являются единственным фактором, влияющим на приспособленность организма. Результаты анализа воспроизвели, и весьма точно, универсальное распределение эволюционных скоростей белков, а также зависимость между скоростью эволюции и экспрессией. Этот результат позволяет предположить, что универсальный закон распределения скоростей эволюции и в самом деле вытекает
В простейших моделях процесс укладки белка имитируется посредством подгонки модельной последовательности на ортогональной решетке. В более реалистичных (или, вернее, менее нереалистичных) моделях от решетки отказываются в пользу свободной укладки модельной полимерной цепи. Эта техника более приближена к реальному процессу укладки белка, но и требует больше вычислительных ресурсов. По ряду соображений точность решеточной модели показалась слишком низкой для обсуждаемого здесь вопроса, поэтому мы использовали безрешеточную модель.
