Мария Галанте, Гваделупа, Антигуа, входящие в группу Малых Антильских островов, и Пуэрто-Рико, а 22 сентября снова высадились на Гаити, где все колонисты, виновные в грабежах и насилии, были уничтожены островитянами. К востоку от сожженного форта Колумб построил город, назвал его Изабеллой, исследовал остров и сообщил в Испанию о находке месторождения золота, сильно преувеличив его запасы. Кроме того, он просил прислать скот, съестные припасы и земледельческие орудия, обещая покрыть расходы рабами и обязуясь доставлять их в большом количестве.
В апреле 1494 г. Колумб покинул Эспаньолу, чтобы открыть наконец «материковую землю Индии», но обнаружил только о. Ямайку. Вскоре он вернулся на Кубу, а затем на Эспаньолу. В колонии его ожидало много неприятностей. Самой существенной для него было нарушение королевского договора. Фердинанд и Изабелла, считая, что доход от Эспаньолы невелик, разрешили всем кастильским подданным переселяться на новые земли, если они будут вносить в казну две трети добытого золота. Кроме того, теперь каждый желающий имел право снаряжать корабли для новых открытий. В довершение всего, уступая недовольству колонистов губернатором, во многом справедливому, короли сместили его с должности и направили на Эспаньолу нового наместника.
11 июня 1496 г. Колумб отбыл в Испанию отстаивать свои права. При встрече с Их Величествами он добился своего и получил обещание на монополию для себя и сыновей на открытия, а чтобы «удешевить» содержание колонии, предложил населить Эспаньолу преступниками, сокращая им срок наказания, что и было сделано.
Несмотря на благоприятный исход аудиенции, третью экспедицию Колумбу удалось снарядить с большим трудом. «Индийских богатств» пока не предвиделось, поэтому и охотников финансировать предприятие, как и желающих отправиться в путь, не было. И все же 30 мая 1498 г. шесть небольших кораблей с экипажем в 300 человек отплыли на запад. У о. Йерро флотилия разделилась. Три корабля направились к Эспаньоле, а остальные Колумб повел к островам Зеленого мыса с намерением достичь линии экватора и далее следовать к западу.
В этом плавании был открыт о. Тринидад и наконец-то состоялось открытие южноамериканского континента выше устья р. Ориноко. Правда, Колумб об этом не знал, но предположил, что массу пресной воды в заливе Пария может давать только мощная река, берущая начало на материке. Колумб утверждал, что она, скорее всего, течет из земного рая.
На Эспаньоле Колумба опять ждали неприятности. В 1499 г. король с королевой вновь отменили его монополию и отправили в колонию Франсиско Боазилью, чтобы тот на месте разобрался с потоком жалоб на губернатора. Боазилья пришел к выводу, что Колумб не может управлять страной, потому что он человек «жестокосердый», приказал его с братьями заковать в кандалы и отправил в Испанию. В метрополии сторонники Колумба начали кампанию в защиту «адмирала всех морей». Фердинанд и Изабелла приказали освободить его и выразили письмом сочувствие, но в правах не восстановили.
