1510 г. простым солдатом Писарро участвовал в сражениях на Гаити и Кубе, в походе к Дарьенскому заливу. В 1513 г. вместе с Бальбоа он пересек Дарьенский перешеек и там впервые услышал о богатых золотом странах где-то на юге. После казни своего командира (в его аресте Писарро принимал прямое участие) будущий завоеватель остается в Панаме, основанной в 1519 г. врагом Бальбоа Педрариасом. Здесь в награду за услуги, в том числе и за набеги на панамских индейцев, Писарро получил небольшое имение, но это явно не удовлетворило его жажды золота и власти. Слухи о стране золота доходили до Панамы постоянно, а в 1522 г. они приобрели более конкретный характер, когда из похода к дельте реки Сан-Хуан возвратился Паскуаль Андагойа. По его сведениям, где-то высоко в Андах на юге недалеко от побережья находилась «великая империя Биру» (позже испанцы исказили название и стали называть ее Перу).
Писарро увидел в этом свой шанс и решил во что бы то ни стало завоевать страну. В поисках средств для организации экспедиции он объединился с конкистадором Диего де Альмагро и богатым священником Эрнаном де Лука. Впоследствии современники стали называть их союз «Союзом трех завоевателей». По условиям договора все богатства страны предполагалось разделить на три части.
Вместе они обратились к губернатору Педрариасу. Тот не пожелал финансировать экспедицию, но согласился участвовать в прибылях. В результате компаньоны смогли набрать только 112 солдат и снарядить два корабля. В этом походе, длившемся с ноября 1524 г. до начала 1525 г., Писарро и Альмагро дошли до 4° с. ш. – точки, уже достигнутой конкистадором Андагойей. Поскольку съестные припасы были на исходе, пришлось возвращаться.
В следующем походе, начавшемся в ноябре 1526 г., участвовало уже 160 солдат. На трех кораблях удалось дойти до устья реки Сан-Хуан, а дальше пришлось разделиться. Альмагро отправили за подкреплением и съестными припасами, Писарро остался на месте, а один из кораблей, которым командовал Бартолош Руис, прошел дальше к югу еще на 700 км, открыл дельту реки Патии, бухту Тумако и пересек экватор. От пленных перуанцев, помимо уже известных сведений, получили образцы золотых украшений, которые доставили Писарро.
Однако обстановка в лагере была тяжелой. Люди болели, страдали от голода и умирали. Многие хотели прекращения экспедиции. Вместо Альмагро, задержавшегося в Панаме, прибыл корабль от нового губернатора, сменившего умершего Педрариаса, с приказом вернуться. Тут Писарро якобы и произнес свою знаменитую речь. Впрочем, за черту, которую он провел на песке, приглашая всех желающих идти за ним и перешагнуть этот Рубикон, перешло только 13 человек. Остальные ушли на корабле в Панаму. Писарро и его сторонники на бальсовом плоту перебрались на о. Горгона в 50 км от берега. Здесь они пробыли больше полугода, питаясь кроликами и мидиями. Альмагро не возвращался. Вместо этого прибыл корабль, капитану которого было поручено захватить Писарро. Но решившийся на все конкистадор захватил корабль и вместе со своим жалким отрядом отправился на завоевание Перу. Они добрались до бухты Гуаякиль,
