ноября 1577 г. эскадра под командованием «королевского пирата» вышла в море. Вездесущие испанские шпионы ничего об этом не знали – так осторожен был Дрейк при подготовке экспедиции. Даже экипаж считал, что они направляются в Средиземное море, в Александрию. Флотилия состояла из пяти кораблей – «Пеликана», «Елизаветы», «Златоцвета», переименованного позднее в «Золотую лань», «Бенедикта» и «Лебедя». Все были хорошо вооружены и имели запас продовольствия на 18 месяцев. На борту, помимо солдат, матросов и офицеров, находились аптекарь, сапожник, портной и священник Ф. Флетчер, добросовестно описавший все перипетии знаменитого плавания. Преодолев сильные штормы, вступая в схватки с испанцами, в середине 1578 г. эскадра добралась до экватора, от устья Ла-Платы проследовала вдоль пустынных берегов Патагонии, с 20 августа по 6 сентября благополучно проплыла Магеллановым проливом. Тихий океан встретил моряков сильными бурями. Флагманскую «Золотую лань» отнесло далеко к югу, за 55-ю параллель. Дрейк в одиночку вновь подошел к Огненной земле. Ему удалось установить, что она является островом, а не выступом Южной земли. Продолжая плавание, он грабил гавани западного американского побережья. От Калифорнии «Золотая лань» продвинулась к северу до 48° с. ш., но вынуждена была повернуть обратно. Из-за холодов Дрейк отказался от мысли вернуться в Англию, обогнув Америку с севера. Он первым из европейцев дошел до р. Колумбия, а возможно, и до южной оконечности о. Ванкувер. Поскольку испанцы преграждали путь на юг, одинокий корабль пересек Тихий океан, добрался до Молуккских островов. Миновав Яву и обогнув мыс Доброй Надежды, 5 ноября 1580 г. Дрейк вернулся в Плимут с богатой добычей.
Впоследствии, с 1585 по 1586 г., Дрейк командовал английским флотом в Вест-Индии. В 1587 г. в гавани Кадиса он одержал победу над отрядом испанской армады, а в 1588 г. в чине вице-адмирала участвовал в уничтожении испанского флота в Ла-Манше.
Разгром «Непобедимой армады» позволил Дрейку добиться у королевы осуществления своего давнего проекта – переноса военных действий непосредственно на испанскую территорию. Однако его попытка в 1589 г. взять Лиссабон не увенчалась успехом, хотя престижу короля Филиппа был нанесен существенный удар, осложнено его финансовое положение и нанесен урон сухопутным военным силам Испании.
29 августа 1595 г. Дрейк вместе с Хокинсом начал свое последнее плавание, цель которого состояла в уничтожении испанских кораблей и нападении на «золотой флот». С самого начала и до конца экспедицию преследовали неудачи, а оба знаменитых мореплавателя не вернулись на родину. Сначала от тяжелой болезни умер Хокинс. Вблизи Нобре-де-Диоса на судах начали бушевать лихорадка и дизентерия. Заболел и Дрейк. В ночь на 28 января, почувствовав приближение смерти, он с большим трудом оделся, попросил слугу помочь ему облачиться в доспехи, чтобы умереть, как подобает воину. На рассвете «королевского пирата» не стало.
Тело Дрейка положили в свинцовый гроб и под грохот салюта опустили в море, почти
