FSHβ и LHβ). Транскрипция гена FSHβ или LHβ и выделение того или другого гонадотропина из одной клетки переднего гипофиза зависят от частоты воздействия гонадолиберина (стимулирующего нейропептида гипоталамуса): при низкой частоте, с интервалом, равным 120 мин или большим, продуцируется FSH, при большей частоте (интервал между воздействиями гонадолиберина от 8 до 60 мин) – LH (Burger et al., 2008; BurgerDaniel et al., 2011; Constantin, 2011, и др.). (рис. 1).
с. 1. Схема регуляции синтеза FSHβ и LHβ в аденогипофизе при высокой (слева) и низкой (справа) частоте (f, F) секреции гонадолиберина (LHRH). Обозначения: TFs – транскрипционные факторы; CREB – транскрипционный фактор, связывающийся с цАМФ-респонсивным элементом (CRE) промотора гена; JNK – киназа N- конца киназы cJun; ERK- extracellular-regulated киназа МАРК- каскада; CaMKII – кальций-кальмодулин- зависимая киназа II; ICER- inducible cAMP early repressor) – репрессор транскрипции. Пояснения в тексте.
Исследования in vitro и in vivo, а также математическое моделирование показали, что высокочастотное воздействие гонадолиберина вызывает в клетках гипофиза активацию (разную по временной последовательности и длительности) группы транскрипционных факторов (SF1, SRF, DAX1, Erg-1, NFAT), кооперативное воздействие (Tsaneva-Atanasova et al., 2012) которых на промотор гена LHβ вызывают его транскрипцию. При этом высокая (но не низкая) частота воздействия гонадолиберина стимулирует также транскрипцию гена тормозного фактора ICER (inducible cAMP early repressor) (Ciccone et al., 2010), блокирующего селективную активацию гена FSHβ транскрипционным фактором CREB (Thompson et al., 2013). Поскольку рецептор гонадолиберина сопряжен с Gs и Gq/G11 белками мембраны гонадотропоцита, то его активация приводит не только к росту активности цАМФ-зависимой протеин киназы А, фосфорилирующей и активирующей CREB, но и вызывает осцилляции внутриклеточного Са2+. Высокочастотное воздействие гонадолиберина на клетку кодируется внутриклеточно быстрыми ритмами Са2+, что способствует экспрессии ЛГβ, тогда как при низкочастотном воздействии медленные ритмы Са2+ усиливают экспрессию FSHβ (Haisenleder et al., 2001). Кроме того, при низкочастотной стимуляции гонадолиберином рост Са2+-зависимого (при участии протеинкиназ С) фосфорилирования ERK1/3 (конечных киназ МАРК-каскада) и кальций/кальмодулин-зависимой киназы II (СаMКII) увеличивают амплитуду секреции FSH (Burger et al., 2008, и др.) (рис. 1). Этот же частотно зависимый характер эффекта показан для полового стероидного гормона эстрадиола, частотное или постоянное выделение которого вызывает разные реакции клетки-мишени (Heldring et al., 2007). Кроме того, прослежена последовательность время-зависимых процессов: запуска стероидом транскрипции разных комплексов генов (Schnoes et al., 2008) и включения разных метаболических реакций (Foulds et al., 2012).
Описанное различие время-зависимых эффектов гормона или нейромедиатора на уровне клетки определяется темпоральными параметрами процессов, запускаемых ими как лигандами рецепторов. Прежде всего, это скорости процессов связывания лиганда с рецептором, передачи сигнала в клетку и диссоциации комплекса, т. е. освобождения рецептора для последующего связывания с гормоном или медиатором. Это определяет возможный диапазон частот эффективного воздействия.
