Интересно, что среди евреев испанского происхождения – давних жителей Средиземноморья (евреев-«сефардов») – «литовская» мутация не встречается.
Среди франко-канадцев и жителей ЮАР с голландскими корнями частота этого заболевания очень высока (1 случай на 100–300 человек), что получило название «эффекта основателя». Это объясняют тем, что в относительно ограниченной популяции заключаются в основном только «внутренние» браки, т. е. эта этническая группа почти не смешивается с более широкими слоями населения, что увеличивает шанс появления генетически обусловленной патологии.
Мутации семейной ГХС, связанные с дефектом гена рецепторов ЛПНП, возникают в одном из генетических локусов 19-й хромосомы.
Другой вариант семейной ГХС характеризуется нарушением структуры апопротеина В-100 – ключевого белка ЛПНП. В этом случае нормальные рецепторы ЛПНП плохо распознают ЛПНП и плохо связываются с ними, поскольку апо В-100 является лигандом (связующим звеном) рецепторов ЛПНП. Ген, контролирующий структуру апо В-100, локализуется во 2-й хромосоме. Мутация этого гена влечет за собой дефект апо В-100, что приведет к плохой эвакуации ЛПНП из циркулирующей крови. Это другой вариант семейной ГХС. Данный тип мутации чаще всего встречается среди народов, населяющих страны Западной Европы.
Оба описанных варианта семейной ГХС имеют характер доминантных мутаций.
Описан третий (редкий) вид семейной ГХС, который носит аутосомно-рецессивный характер (ARH). Мутация была обнаружена в одной ливанской семье и получила название «ливанской». Мутация локализуется в одном из генов 1-й хромосомы. Этот ген «отвечает» за синтез транспортного белка, переносящего комплекс – рецептор ЛПНП + ЛПНП – с поверхности печеночных клеток внутрь, к органоидам, которые должны утилизировать ЛПНП. Если указанный транспортный белок не способен переносить комплексы рецептор ЛПНП+ ЛПНП внутрь клетки, они скапливаются на мембране и блокируют дальнейшее связывание ЛПНП. Следствием этого будет задержка ЛПНП в периферической крови, т. е. ГХС.
Недавно открыт еще один – 4-й – вид моногенной аутосомно-доминантной мутации, тоже приводящей к семейной ГХС. Это результат мутации одного из генов 1-й хромосомы, контролирующего синтез фермента «пропротеин-конвертазы субтилизин-кексинового типа 9», обозначаемого как PCSK-9. В зависимости от особенностей своей структуры этот фермент может либо тормозить, либо стимулировать активность рецепторов ЛПНП. В том случае, когда продуцируется PCSK-9 с повышенным сродством к рецепторам ЛПНП, деятельность этих рецепторов будет угнетаться, что приведет к ГХС.
Интересно, что мутация этого фермента может оказаться и прямо противоположной той, что описана выше. В результате этого сродство PCSK-9 к рецепторам ЛПНП понизится, они (рецепторы ЛПНП) будут весьма активно работать, что вызовет снижение уровня ЛПНП и ХС крови. В этом случае можно говорить о мутации с положительным знаком, которая обеспечит устойчивость к развитию атеросклероза.
Известна также моногенная мутация,
