США отодвинулась к Скалистым горам. На территории Луизианы со временем образовались штаты Арканзас, Миссури, Айова, Оклахома, Канзас, Небраска. Отдельные территории вошли в другие штаты, а вокруг Нового Орлеана образовался штат Луизиана.
Включение Луизианы в состав США привело к тому, что у Джефферсона и его советников возникли еще более амбициозные проекты по дальнейшему увеличению территории страны. В 1804 г. на запад была направлена экспедиция Мэриуэзера Льюиса и Уильяма Кларка. Ее инициатором выступил лично Джефферсон, который поставил задачу найти прямой водный путь через континент, который можно было бы с выгодой использовать для коммерческих целей. Участники похода должны были также заниматься разведкой природных ресурсов и добиваться перехода индейских племен под суверенитет США. Для реализации последней задачи были выпущены серебряные «индейские медали мира», которые предполагалось вручать вождям в награду за переход на сторону США.
В экспедиции участвовали несколько десятков человек, в основном военные. Людям Льюиса и Кларка удалось добраться до Тихоокеанского побережья. Они возвратились в Сент-Луис, откуда начинался их поход, в сентябре 1806 г., покрыв почти семь тысяч километров, в основном на каноэ. Возвращение стало для американских властей неожиданностью, поскольку экспедицию уже посчитали погибшей. Позже с национальными героями, как стали называть Льюиса и Кларка, встретился Джефферсон. Их экспедиция положила начало разведке, а затем освоению белыми колонистами западной части Северной Америки. Граница США стала постепенно отодвигаться на запад именно при Джефферсоне.
Укрепляя связи с Францией, Джефферсон в то же время прилагал усилия, чтобы сохранить добрососедские отношения и с Великобританией, поощряя торговлю с обеими странами. Тем не менее враждебность и войны между наполеоновской Францией и Великобританией не могли не отразиться на отношениях с британской короной, которые в середине 1-го десятилетия XIX в. все более ухудшались вне зависимости от воли американского президента. Обе страны оказались на грани войны, когда в июне 1807 г. англичане атаковали американский корабль «Чесапик» (Chesapeake), причем недалеко от побережья Вирджинии. Были убиты трое и ранены 18 американских моряков.
Джефферсон старался избежать войны. Полагая, что Лондон заинтересован в сохранении американского рынка, он попытался разрешить конфликт на основе компромисса. Однако переговоры ничего не дали, англичане ссылались на старые нормы, согласно которым, несмотря на существовавшие договоры, американцы, являвшиеся ранее подданными короны, нарушают правила морского судоходства. В ответ президент объявил о полном запрете торговли с Британскими островами, а затем и с остальными европейскими странами. Это импульсивное решение президента было встречено в ряде штатов, прежде всего в Новой Англии, которая получала большие прибыли от заморской торговли, с крайней озабоченностью.
