Уже в произведениях 1450-х годов («Крещение Христа», 1450—1455 годы, Национальная галерея, Лондон; «Мадонна делла Мизерикордия», около 1450—1462 годы, Коммунальная пинакотека, Сан-Сеполькро; «Бичевание Христа», около 1455—1460 годов, Национальная галерея Марке, Урбино) проявляются основные черты искусства Пьетро делла Франческа: величавость образов, объемность форм, прозрачность приглушенного колорита, перспективное построение пространства.
Об исключительном колористическом даровании художника свидетельствует цикл фресок «История животворящего Креста» в церкви Сан-Франческо в Ареццо (1452—1466 годы), исполненных в тончайшей гамме бледно-розовых, фиолетовых, красных, синих и серых тонов. Обобщая объёмы фигур, и развёртывая композиции параллельно плоскости стены, на фоне спокойных ясных ландшафтов, Пьетро делла Франческа добивается в этих росписях впечатления просветленной торжественности, гармоничной целостности картины мироздания. Присущее его произведениям внутреннее благородство обретает особую возвышенность во фреске «Воскресение Христа» (около 1463 года, Коммунальная пинакотека, Сан-Сеполькро).
Около 1465 года Пьетро делла Франческа исполняет отмеченные чеканной остротой форм и глубиной психологической характеристики профильные портреты герцога Урбинского Федериго да Монтефельтро и его супруги Баттисты Сфорца (галерея Уффици), в которых значительную композиционную и эмоциональную роль играют насыщенные светом и воздухом далекие пейзажные фоны. Федериго да Монтефельтро и его жена Баттиста Сфорца изображены в профиль, но трактовка их лиц сильно отличается от плоскостных портретных изображений Доменико Венециано. Округлыми контурами, мягкой светотенью художник достигает пластической объемности лиц, словно вылепив их светом и красками. Лишенный всякой идеализации властный профиль герцога Урбинского, изображенного в красной одежде и того же цвета шапке, четко выделяется на фоне бледного неба и далекого голубовато-серого пейзажа, насыщенного светом и воздухом. Низкий горизонт усиливает монументальность его фигуры, господствующей над окружающей природой. На обороте картины изображен триумф герцогов Урбинских, по величайшей тщательности письма приближающийся к нидерландской живописной технике. В поздних произведениях Пьеро делла Франческа светотень становится мягче и прозрачнее, передача световых и воздушных эффектов и разработка живописных деталей еще нежнее и тоньше, что указывает на знакомство художника с образцами нидерландской живописи, пользовавшейся большим успехом у итальянских художников (Рогир ван дер Вейден, Нос ван Гент). Примером позднего творчества Пьеро делла Франческа может служить замечательное, выдержанное в серебристо-лунном, воздушном колорите «Поклонение волхвов» (Лондон, Национальная галерея). В поздних работах Пьетро делла Франческа («Рождество», 1475 год) светотень становится более мягкой, большое значение приобретает рассеянный серебристый свет.
В конце жизни мастер оставляет занятие живописью и полностью отдаётся сочинению научных трактатов о перспективе и геометрии. Пьетро
