Набопаласар и поднял восстание. Первым делом он захватил город Урук, принадлежавший ассирийскому царю Син-шар-ишкуну, а в мае 627 года до РХ осадил священный город Ниппур. 12 улулу (августа) 627 года ассирийский авангард перешёл вавилонскую границу и сжёг городок Шазнаку. В сентябре того же года в бой вступили главные ассирийские силы. Истуканы богов из города Киша, лежавшего на пути вторжения врага, были спешно отправлены в Вавилон. Но ассирийцы торопились к Ниппуру. При их приближении Набопаласар, не приняв бой, отступил на юг. В ноябре ассирийцы и жители Ниппура осадили его в Уруке, но не смогли взять город, были разбиты во время вылазки и вынужденно отступили. 26 арахсамну (23 ноября) 626 года до РХ Набопаласар принял царский титул. Изгнание ассирийцев из Вавилона и венчание на царство в священном городе ещё не означало восстановления независимости страны. В течение долгих последующих лет продолжалась тяжелейшая война с Ассирией, в которой стратегическая инициатива неоднократно переходила из рук в руки. Окончательная победа антиассирийской коалиции была одержана только в 612 году до РХ, когда мидийцы, скифы и вавилоняне взяли и разрушили Ниневию и другие основные города Ассирии. Остатки войск противника три года спустя были разбиты у Харрана и это означало конец могущественной империи.
Но крах Ассирии только обострил ситуацию: Вавилон вступил в вооруженную борьбу с Египтом за гегемонию в Передней Азии. С конца 609 по август 607 года до РХ вавилонская армия под командованием Набопаласара и его сына Навуходоносора, выполняя свой союзнический долг, помогала мидянам громить бывшего ассирийского союзника – царство Урарту. А в октябре 607 года до РХ вавилонский царь повёл свою армию на египтян. Началась ожесточённая борьба за переправу через Евфрат, длившаяся до весны 605 года, когда вавилонская армия выступила в поход. Старый и больной Набопаласар не мог лично возглавить её и поручил командование царевичу Навуходоносору. Фараон Нехо тоже отправился к Евфрату с главными силами своей армии, в составе которой наряду с египтянами и ливийцами были нубийцы, лидийские лучники и греческие наёмники. Решающая битва произошла под Каркемишем в конце мая 605 года до РХ.
Вавилоняне, форсировав Евфрат южнее Каркемиша, атаковали египетский лагерь под городскими стенами. Египтяне не выдержали натиска и вавилоняне, на плечах отступавших египтян, ворвались в город. На улицах города разгорелись кровопролитные схватки, в самом городе начались пожары, вынудившие египтян покинуть город и вновь выйти в поле, где вавилоняне довершили их разгром. Остатки египетской армии в панике бежали к Хамату. Здесь победители настигли их и перебили. Потери египтян составили десятки тысяч человек. Мелкие государства Сирии, Финикии и Палестины не оказали сопротивления вавилонскому царевичу и поспешили принести ему дань. От полного поражения фараона Египта спасла смерть Набопаласара (15 августа 605 года), узнав о которой, Навуходоносор приказал своим военачальникам возвращаться с главной армией, добычей и пленными на родину, а сам
