Reaktionen på Roms eftergivenhed udeblev ikke. Den lilleasiatiske magtkamp forsatte ufortrødent og rettedes nu mod Kappadokien, der efter Kong Ariarathes’ død omkring 115 blev regeret af Laodike, Mithradates’ søster. I 102 blev båndet mellem Kappadokien og Pontos brudt, da Laodike søgte at indgå ægteskab med Nikomedes III (Justin 38.1).
Et sådant forbund mellem Laodike og Nikomedes var uacceptabelt set fra Mithradates’ synsvinkel, eftersom han i så fald ville være indeklemt mellem to tæt forbundne stater. Som svar invaderede Mithradates Kappadokien, slog et kontingent bithyniske tropper, som Nikomedes havde sendt for at sikre Kappadokien, tilbage, fjernede Laodike og indsatte i stedet hendes søn Ariarathes som ny konge af Kappadokien. Kort efter søgte Mithradates igen at ændre magtforholdet i Kappadokien ved som medregent at indsætte den adelige Gordios, der i øvrigt tilskrives mordet på Ariarathes’ far 14 år forinden. Med udsigten til at få sin fars morder som medregent, modsatte Ariarathes sig den pontiske indblanding, men tabte til det militært langt overlegne Pontos.
Mithradates indsatte herefter sin otteårige søn som konge og udpegede Gordios som hans medregent. Kappadokien var reelt underlagt pontisk overherredømme, og Mithradates var nu uden sammenligning den mest magtfulde konge i Lilleasien og udgjorde en potentiel trussel mod romerske interesser i regionen.
Tilsyneladende var Rom stadig afventende. Først i 97 f.Kr., da befolkningen i Kappadokien gjorde oprør mod det pontiske styre, og efter at henholdsvis Nikomedes III og Mithradates havde sendt delegationer til Rom for at kræve deres ret over Kappadokien, genfremsatte det romerske Senat kravet til de anatolske konger om fuld tilbagetrækning fra Kappadokien og Paflagonien. Roms krav til Nikomedes og Mithradates skal nok ses i lyset af, at Roms militære ressourcer nu var større, efter at krigene mod kimbrerne og Jugurtha var afsluttet, samtidig med at det vakte bekymring, at Mithradates havde udvidet sit magtområde ganske betydeligt. Rom havde dermed genoprettet magtbalancen i Lilleasien uden anvendelse af militær magt, men også uden at sikre en mere langsigtet løsning på magtkampen mellem de anatolske kongehuse.
I løbet af 90’erne f.Kr. indtraf en række omstændigheder, som samlet set styrkede Mithradates’ position i Lilleasien afgørende. Allerede året efter tilbagetrækningen i 97 indgår Pontos en alliance med Armeniens konge, Tigranes I, som besegledes med ægteskabet mellem denne og Mithradates’ datter Kleopatra. Få år efter, i 94, dør Nikomedes III og overlader den bithyniske trone til sønnen Nikomedes IV. Mithradates var i kraft af sine nordlige besiddelser og alliancen med Armenien igen den stærkeste blandt de lilleasiatiske konger, og da krigen mellem Rom og forbundsfællerne i Italien brød ud i 91, var Pontos’ position i Lilleasien også stærkere end Roms.
Vejen var dermed åben for en betydelig udvidelse af det Pontiske Rige, men modsat tidligere forsøg stod Mithradates ikke direkte i spidsen for angrebene på henholdsvis Kappadokien og Bithynien, men overdrog i stedet opgaven til Tigranes og Sokrates Chrestos, en halvbroder til Nikomedes IV. På trods af at Mithradates bedyrede sin uskyld, var Rom ikke i tvivl om, at det var Pontos, der stod bag afsættelsen af den bithyniske og kappadokiske konge. Og da Rom igen havde kontrol over begivenhederne i Italien, sendte Senatet en kommission til Lilleasien med krav om pontisk og armensk tilbagetrækning fra Bithynien og Kappadokien (McGing 1986, 79).
Interessant nok for teorien om Mithradates’ uslukkelige had til Rom og hans ambition om at fremstå som grækernes befrier valgte Mithradates at føje romernes krav betingelsesløst. Det er tænkeligt, at Mithradates har følt et stærkt had til Rom, som nemt kan have bundet i den romerske indblanding og spørgsmålet om Storfrygien. Det er også endda meget sandsynligt, at Mithradates drømte om et pontisk storrige, der omfattede hele Lilleasien eller i det mindste store dele af det. Men accepten af romernes krav vidner også om, at Mithradates ikke var parat til at føre krig mod Rom på trods af, at Pontos var stærkere end nogensinde.
Hvis Mithradates havde ønsket et opgør, havde 90 f.Kr. været det hidtil bedste tidspunkt, nu hvor Armenien var en nær allieret og kontrollen med Bithynien var sikret. Det har været forslået, at hele aktionen i 90 var et forsøg på at provokere Rom til angreb, og at tilbagetrækningen var et forsøg på at anbringe sig i ofrets rolle (McGing 1986, 86).
At Mithradates skulle have valgt en sådan strategi, synes langt fra overbevisende. Hvis hensigten var et endeligt opgør med Rom, er det vanskeligt at forklare, hvorfor Mithradates skulle opgive det strategiske vigtige Bithynien. Endelig er offerrollen kun brugbar, hvis magtfulde stater ville fatte sympati og yde Pontos støtte, men det er vanskeligt at se, hvilke stater det skulle være, især efter at Armenien allerede var på Mithradates’ side.
Når det alligevel kom til krig, skyldes det i høj grad interesser i den romerske kommission, som så en række fordele i at fastholde og udbygge konflikten. Den græske historiker Appian nævner, at et økonomisk motiv var en væsentlig del af årsagen til udbruddet af den Første Mithradatiske Krig. Nikomedes havde lovet medlemmerne af den romerske kommission en belønning, hvis han blev genindsat, penge han imidlertid ikke havde, hvorefter kommissionens medlemmer opfordrede ham til at finde de nødvendige midler ved at plyndre Pontos (Appian, Mithr. 2.11).
Det økonomiske motiv er bestemt en væsentlig forklaring på, hvorfor Nikomedes var tvunget til at følge kommissionens ønske om et angreb på Pontos. Medlemmerne har uden tvivl været interesseret i hurtigst muligt at få den lovede belønning, før den politiske situation i Lilleasien kunne nå at ændre sig og komplicere tingene yderligere. Men Nikomedes’ gæld er muligvis ikke hele forklaringen på, hvorfor konflikten forsat holdes i live.
Et bithynisk angreb på Pontos kunne forventes at medføre et pontisk modangreb og dermed give kommissionen et incitament til at erklære Pontos krig og dermed en anledning til at besejre den uregerlige pontiske konge. Mithradates undlod imidlertid at svare igen militært, men sendte i stedet en gesandt til kommissionen i protest over Nikomedes’ udfald.
Ifølge Appians gengivelse var det allerede fra begyndelsen klart, at Nikomedes havde handlet på kommissionens opfordring, og at Mithradates derfor ikke kunne forvente oprejsning fra de romerske repræsentanters side. Og som en reaktion på alliancen mellem kommissionen og Bithynien vælger Mithradates at invadere Kappadokien endnu engang; måske i et forsøg på at inddrage det romerske Senat og i kraft af en senatsbeslutning få oprejsning for det uretmæssige angreb på Pontos (Appian, Mithr. 3.15-17).
Mithradates’ tillid til, at erobringen af Kappadokien ville bringe Senatet på banen til hans fordel, kan udledes af hans udsendings appel til kommissionen om at rejse sagen i Rom. Men den pontiske håndtering af sagen viser imidlertid også, at Mithradates klart misforstod forretningsgangen mellem Senatet og den udsendte kommission.
Det har været fremhævet, at angreb på Pontos forgik uden en egentlig godkendelse i Senatet (Hind 1994, 144). Men det er tvivlsomt, hvorvidt et yderligere mandat fra Rom var nødvendigt. Med Mithradates’ invasion af Kappadokien havde Pontos ikke fulgt Senatets krav om en genindsættelse af Kappadokiens konge, hvorfor en invasion af Pontos formentlig lå inden for det mandat, som kommission allerede var udstyret med ved ankomsten til Bithynien i 89 f.Kr.
Omstændighederne omkring kommissionens rolle er imidlertid ikke første gang, Mithradates fejlbedømmer den politiske situation i Italien. Invasionen af Bithynien og Kappadokien synes at bero på den misforståede antagelse, at Rom som følge af krigen mod forbundsfællerne ikke ville modsætte sig invasionen af Kappadokien og Bithynien (Justin 38.4.7).
Skal vi tro Justin, vidste Mithradates, at forbundsfællerne ikke blot kæmpede for at løsrive sig fra Rom, men søgte at opnå samme rettigheder som de romerske borgere (Justin 38.4.6-7). Dog er gengivelsen af Mithradates tale til soldaterne problematisk som kilde til Mithradates’ indsigt i de politiske forhold i Italien. Talen er efter alt at dømme fiktion, og indsigten i forbundsfællernes krav beror ikke på Mithradates’ men snarere
