fra samnitterne eller andre forbundsfæller, der ønskede at udtræde af forbundet, kan han have fået den opfattelse, at Rom stod foran at miste sine forbundsfæller og måske endda tabe krigen. En sådan forventning gjorde en udvidelse af den pontiske magtsfære mere realisabel, end den fremstår i dag.
3. Første Mithradatiske Krig fra 89 til 85 f.Kr.
Som svar på Mithradates’ invasion af Kappadokien angreb den romerske kommission Pontos i 89 f.Kr. med støtte fra bithyniske tropper. Hvad der formentlig var tænkt som en kort militær aktion mod en tøvende og undvigende konge skulle vise sig at få katastrofale konsekvenser for det romerske engagement i Lilleasien. Mithradates var lang stærkere end antaget, og selvom det har været fremført, at Mithradates havde en heldig hånd i krigens første fase, er det uomtvisteligt, at Rom i løbet af 89/88 mistede fodfæstet i hele den vestlige del af Lilleasien.
Som svar erklærede Rom Mithradates krig og udpegede Cornelius Sulla til at lede de romerske styrker. Men før opmærksomheden kunne rettes mod Mithradates og den græske opstand, måtte Sulla først nedkæmpe Marius og dennes støtter i Rom, som søgte at forhindre Sullas kommando. Alt imens senatseliten stredes om retten til at føre krigen i øst, indledte Mithradates sit angreb på Rhodos og overtog kontrollen over Athen og flere af de øvrige byer, der deltog i den græske opstand.
Selvom Mithradates havde fået den bedst tænkelige start og de interne problemer havde svækket den romerske indsats, blev anden fase af den Første Mithradatiske Krig én lang nedtur for Pontos og den græske opstand. Sulla landsatte i 87 fem legioner i Grækenland og tvang først de græske byer og siden Mithradates til at overgive sig i 85. Siden sejren i Lilleasien havde Mithradates tabt ethvert slag. Erobringen af Rhodos slog fejl, og selvom Sullas fjender havde overtaget kontrollen med Rom og erklæret ham fjende af staten, kunne Mithradates ikke udnytte den romerske uenighed til sin egen fordel. Den hær, som var udsendt i et forsøg på at uskadeliggøre Sulla, afstod fra direkte konfrontation og rettede i stedet sine aktiviteter mod Mithradates, der med udsigten til en tofrontskrig søgte Sulla om fred.
Sulla havde ligeledes mistet lysten til at fortsætte. Som erklæret fjende af staten var han afskåret fra forsyninger og forstærkninger fra Rom. Og selvom Sulla havde haft stor succes og krigen havde svækket Mithradates, kunne en undertvingelse af Mithradates stadig trække ud og påføre Sulla betydelige tab, før Pontos var endelig erobret. Ethvert tab og forsinkelse ville uundgåeligt svække Sulla i det forestående opgør med Marius’ støtter i Italien, og en hurtig afslutning på krigen mod Mithradates var derfor afgørende for Sullas egen overlevelse.
Selve fredsaftalen med Pontos, som tvang Mithradates ud af Bithynien og Kappadokien og til at afstå den pontiske flåde og udbetale en betydelig krigsskadeserstatning, var en politisk genistreg fra Sullas side. Ud over at afvæbne Pontos styrkede aftalen Sulla både militært og økonomisk, og han kom dermed styrket ind i den forestående borgerkrig. I Lilleasien var den Første Mithradatiske Krig afsluttet; Mithradates var betydelig svækket, og en vis form for magtbalance var genoprettet. Imidlertid var der ikke tale om nogen længerevarende fred. Allerede kort efter var Pontos igen genstand for romersk interesse, denne gang fra Sullas legat Murena, der var blevet tilbage for at indsætte de anatolske konger og genoprette provinsen Asia.
4. Anden Mithradatiske Krig fra 83 til 81 f.Kr.
Mens en væsentlig del af ansvaret for den Første Mithradatiske Krig kan placeres hos Mithradates og dennes ekspansive politik i Lilleasien fra 107 til 90 f.Kr., kan udbruddet af den Anden Mithradatiske Krig kun vanskeligt tilskrives den nu slagne pontiske konge. På baggrund af efterretninger om Mithradates’ etablering af en ny flåde angreb Murena, assisteret af den pontiske eksgeneral Archelaos, der efter nederlag på stribe frygtede kongens vrede, endnu engang Pontos. Igen valgte Mithradates ikke at reagere militært men protesterede i stedet over bruddet på fredsaftalen, først til Murena, der nægtede ethvert kendskab til en sådan aftale, og siden til Sulla og det romerske Senat (Appian, Mithr. 65).
Som svar på Pontos’ klager lod Sulla en udsending afgå fra Rom med besked om ikke at angribe Pontos. Hos Appian, der gengiver historien om mødet mellem Sullas udsending og Murena, sås der tvivl om Sullas holdning til Murenas angreb på Pontos. Ifølge Appian var den officielle besked til Murena, at angrebene på Pontos skulle indstilles. Men efterfølgende mødtes Murena og den romerske udsending på tomandshånd, hvorefter Murena indledte et nyt angreb på Pontos (Appian, Mithr. 65).
Det er ikke klart, hvorfor Appian lancerer historien om den dobbelttydige besked fra Rom. Hvis Sulla havde ønsket en invasion af Pontos, var det næppe nødvendigt med en skjult dagsorden. Konstruktionen af en ny flåde, som formentlig skulle bidrage til at genvinde kontrollen med det Pontiske Rige og knuse begyndende oprør, havde været grund nok til en genoptagelse af krigshandlingerne, også uden at Sulla havde mistet anseelse over indgåelsen af fredsaftalen. Hvis Sulla havde ladet Murena handle mod en offentlig fremsat befaling, ville han have skabt en uholdbar situation, hvor Murena tilsyneladende undsagde en direkte ordre fra Sulla selv.
Endelig kan man spørge, hvem en sådan skjult dagsorden var rettet mod. Det var næppe befolkningen i Rom eller legionerne, der efter mordet på de italiske borgere i 88 ikke nærede ønske om forsoning. Det har været foreslået, at Sulla med Murenas angreb søgte at videreføre krigen uden at indrømme, at den upopulære fredsaftale var en fejl (Mastrocinque 1999, 97-99), men igen er spørgsmålet, om ikke Mithradates’ oprustning havde løst det problem.
Murena synes klart at være den, der havde mest at vinde ved at genoptage krigen. Hvis det lykkedes at besejre Mithradates, kunne Murena vende hjem i triumf og lade sig fejre som den, der havde overvundet den uregerlige pontiske konge, som havde invaderet tre romerske provinser og stået bag mordet på tusindvis af italiske borger. Endelig ville en erobring af Pontos øge Murenas personlige formue ganske betragteligt og alt i alt stille ham betydeligt stærkere i romersk politik fremover.
Fra Sullas synspunkt var en ny krig mod Mithradates ikke umiddelbart ønskværdig. Fredsaftalen med Pontos havde sikret en midlertidig fred i Lilleasien og muliggjort, at Sulla kunne koncentrere sig fuldt ud om problemerne i Italien. En ny krig mod Mithradates ville sandsynligvis trække ud og kræve forstærkninger fra et allerede hårdt prøvet Italien. Og endelig er det ikke usandsynligt, at Sulla ville forhindre, at Murena blev den, der besejrede Mithradates.
For Mithradates kom den Anden Mithradatiske Krig på det værst tænkelige tidspunkt. Pontos havde lige lidt en serie af nederlag på stort set alle fronter, de underlagte folkeslag langs Sortehavets vestkyst gjorde oprør samtidig med, at der var indledt en udskiftning af hoffets inderkreds. En ny krig mod romerne, også selvom Murena havde taget initiativet, kunne med lethed udvikle sig til en ny storkrig, som Pontos efter nederlaget til Sulla stod dårligt rustet til.
5. Tredje Mithradatiske Krig fra 73 til 66 f.Kr.
I modsætning til de to foregående krige, hvor romerske generaler i begge tilfælde indledte de egentlige krigshandlinger ved at invadere Pontos, tog Mithradates i foråret 73 initiativet og indledte den Tredje Mithradatiske Krig ved at invadere Bithynien. Igen tilskrives angrebet drømmen om et pontisk storrige eller ønsket om endeligt at fravriste Rom kontrollen over Lilleasien.
Med Nikomedes’ død i 74 f.Kr. testamenteres Bithynien til det romerske folk, og selvom Mithradates præsenterer en arving til den bithyniske trone, vælger Rom at acceptere arven. Allerede samme år sender Senatet en guvernør til Bithynien og påbegynder grundlæggelsen af en romersk provins. Arvefølgekrigen, som den Tredje Mithradatiske Krig også kaldes, tilskrives ofte det uacceptable i, at Rom efter indlemmelsen af Bithynien havde fuld kontrol med indsejlingen til Sortehavet og dermed kunne afskære Mithradates adgangen til
