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14.2 Struktur und Funktion
Der Magen-Darm-Trakt erstreckt sich vom Mund bis zum Darmausgang. Er bildet eine Barriere zwischen dem Speisebrei im Darm und der Blutseite. Diese Barriere wird von einer epithelialen Zellschicht gebildet, die im Magen, Dünndarm und Dickdarm (Kolon) aus jeweils unterschiedlichen Zelltypen besteht. Das Gewebe unterhalb des oberflächlichen Epithels (Mukosa, Submukosa) ist reich an Blutgefäßen, Nervenfasern, regulatorischen endokrinen Zellen und an Zellen des Immunsystems. Es wird von einer Muskelschicht umhüllt, die den Speisebrei mischt und fortbewegt (Abb. 14.1). Durch Ausstülpungen und Einstülpungen und eine bürstenartige Oberfläche weist das Dünndarmepithel eine Oberfläche von etwa 250 m3 auf.
Abb. 14.1 Aufbau der gastrointestinalen Barriere. Schematische Darstellung des Aufbaus von Magen-, Dünndarm- und Kolon(Dickdarm)epithel und anliegender Strukturen. Gezeigt sind die jeweils charakteristischen Zelltypen und Funktionen (aus Kapitel Gastrointestinaltrakt von M. Schwenk, in Das Toxikologiebuch, 978-3-527-33973-0, Wiley-VCH, 2017).
Nach Aufnahme und Einspeichelung der Nahrung im Mund gleitet der Speisebrei durch die Speiseröhre in den Magen. Dort wird ihm Magensaft zugemischt, der von Schleimzellen (Schleim), Parietalzellen (Säure) und Hauptzellen (proteinabbauende Enzyme) gebildet wird. Die Sekretionen der Magenschleimhaut werden vom Vagusnerv sowie Prostaglandin, Histamin und Hormonen (z. B. Gastrin) lokal kontrolliert. Die gesunde Magenschleimhaut ist widerstandsfähig gegenüber der Magensäure (etwa pH 1–4), da die Sekretion von Schleim und Bicarbonat die Zelloberflächen schützt.
Der Mageninhalt wird portionsweise in den Dünndarm transportiert, wo ihm Galle und Pankreassaft zugeführt wird. Gallensalze wirken als Detergenzien, indem sie Nahrungsfett in Form von Mizellen emulgieren. Pankreassaft enthält Verdauungsenzyme für den Abbau von Proteinen (z. B. Chymotrypsin), Triglyceriden (Lipase) und Kohlenhydraten (Amylase).
Die Bürstensaummembran des Dünndarms produziert Verdauungsenzyme, welche die Nahrungsinhaltsstoffe weiter zu kleineren, resorbierbaren Einheiten abbauen. Transportsysteme der Enterozyten schleusen Nährstoffmoleküle, wie Glucose, Aminosäuren, Glyceride, Nukleoside, Vitamine und Mineralstoffe vom Darmlumen in die Zellen der Darmwand, von der sie in das Blut abgegeben werden.
Die „Transitzeit” des Speisebreis durch den Dünndarm dauert im Normalfall etwa 3–8 h. Unverdaute und nicht resorbierte Bestandteile gelangen in den Dickdarm.
Dort wird der überwiegende Anteil des Wassers aus den täglich etwa 8 l sezernierten Verdauungssäften rückresorbiert. Eine Störung der Rückresorption führt zu Durchfall, Wasser- und Elektrolytverlusten.
14.3 Die Rolle der Darmbakterien
Während der obere Dünndarm nur wenige Bakterien enthält (100–1000 pro Milliliter), ist die Bakteriendichte im Dickdarm mit 1012 (einer Billion) pro Milliliter sehr hoch. Die Darmbakterien spalten verschiedene unverdaute Kohlenhydrate und synthetisieren diverse Nährstoffe wie Vitamin K oder Folsäure. Sie produzieren aber auch toxische Substanzen, darunter Ammoniak, Nitrit, Phenole, Endotoxine und Nitrosamine, die zu chronischen Lebererkrankungen führen, wenn ihre Entgiftung bei gestörter Leberfunktion unzureichend ist.
14.4 Reparatur von Oberflächenschäden
Wenn die Epithelzellen des Darmes beschädigt sind, beginnt ein Reparaturprozess, indem benachbarte intakte Zellen in den defekten Bereich einwandern und ihn innerhalb von Stunden abdecken. Innerhalb von Tagen werden dann durch eine erhöhte Zellteilung neue Zellen gebildet. Tiefere Verletzungen heilen langsamer, da viele verschiedene Zelltypen ersetzt werden müssen, u. a. auch die Blutkapillaren. Die normale Lebensdauer von Darmzellen beträgt etwa sechs Tage, die von Magenepithelzellen ist zum Teil viel länger.
14.5 Aufnahme von Fremdstoffen in den Körper (Resorption)
Eine ausreichende Löslichkeit der mit der Nahrung aufgenommenen Stoffe im Magen-Darm-Trakt ist die Voraussetzung für die Resorption. Wasserlösliche kleine Moleküle sind im Darmlumen in der Regel frei gelöst. Moderat fettlösliche Stoffe werden durch die Inhaltsstoffe der Galle emulgiert. In Wasser unlösliche, d. h. fettlösliche (lipophile) Stoffe wie Paraffin werden kaum gelöst. Die Resorption kann entweder auf dem Weg durch die Epithelzellen (Transzytose) erfolgen, oder aber durch die siebartigen Strukturen zwischen den Zellen (engl. tight junctions), die benachbarte Zellen miteinander verbinden.
Viele Fremdstoffe werden durch einfache Diffusion durch die Enterozyten resorbiert. Geringe Molekülgröße, gute Löslichkeit und Abwesenheit einer elektrischen Ladung begünstigen diese Diffusion. Andere werden im Dünndarm durch energieabhängige Membrantransporter durch die Zellen transportiert und in den Körper aufgenommen.
Für die Resorptionsgeschwindigkeit gelten folgende Regeln: Kleine Moleküle mit moderater Fettlöslichkeit wie Alkohol werden in allen Abschnitten des Magen-Darm-Traktes zumeist vollständig resorbiert, Moleküle mit hoher Fettlöslichkeit oft zu weniger als 10%. Auch große, wasserlösliche Verbindungen können nicht in die lipophile Zellmembran eindringen und werden daher zu weniger als 10% resorbiert. Makromoleküle wie auch Nanopartikel werden, wenn auch in geringem Maße, je nach Größe, Zusammensetzung und Oberflächeneigenschaften durch Endozytose, Pinozytose, M-Zellen (engl. microfold cells, aus denen Zellen des Immunsystems hervorgehen), parazellulär oder Schäden der Barriere aufgenommen.
14.6 Stoffwechsel (Metabolisierung) von Fremdstoffen
Der Magen-Darm-Trakt spielt wie die Leber eine wichtige Rolle bei der Metabolisierung von Fremdstoffen, bei der giftigere oder weniger giftige Metaboliten durch Enzyme der Darmwand oder der Bakterien im Darminhalt entstehen können.
Im Magen können ohne Beteiligung von Enzymen einige säurekatalysierte Reaktionen stattfinden. So werden aus Nitrit und sekundären Aminen Nitrosamine gebildet.
Speiseröhre und Magen weisen niedrige Aktivitäten an Cytochrom P450 (CYP) und Phase-II-Enzymen auf. Die Aktivitäten steigen im oberen Dünndarm an und nehmen dann in Richtung Kolon wieder ab.
Bei manchen Stoffen beginnt die Metabolisierung bereits bei der Passage durch die Zellen der Darmwand („intestinaler First-Pass-Effekt”). Ein Beispiel ist Tyramin, ein biogenes Amin, das in fermentierten Speisen (Käsesorten, Salami, Hering) in Mengen vorkommen kann, die einen lebensbedrohlichen Blutdruckanstieg verursachen, wenn nicht schon in der Darmwand ein Abbau stattfinden würde. Viele phenolische Verbindungen werden während der Resorption zu etwa 50% mit Sulfat und Glucuronsäure konjugiert, während CYP-Enzyme ihre Substrate während der Resorption in der Regel zu weniger als 10% metabolisieren.
Während in der Darmschleimhaut Oxidationen (Phase I) und Konjugationen (Phase II) stattfinden, überwiegen im sauerstoffarmen Milieu der Kolonbakterien die gegenteiligen Reaktionen, nämlich Reduktionen (z. B. von Azoverbindungen) und Spaltung von Konjugaten (z. B. von Phenylglucuronid). Beide Vorgänge können von Bakterien energetisch genutzt werden, können aber auch toxikologisch bedeutsame Produkte liefern: Reduktionsreaktionen führen zur Bildung von Nitrit und Ammoniak. Die mit der Galle ausgeschiedenen Konjugate setzen die nicht konjugierten Ausgangstoffe frei, die lipophiler sind und erneut resorbiert werden können (enterohepatischer Kreislauf). Glucosidasen der Darmbakterien ermöglichen die Freisetzung toxischer Stoffe aus verschiedenen Nahrungsglycosiden, so z. B. Cyanwasserstoff aus dem Amygdalin der Bittermandel. Darmbakterien bilden in geringen
