26.3) aktiviert, schwanken bei den verschiedenen Individuen um das 15-fache. Träger des schnellen CYP1A2-Phänotyps, besonders solche, die gleichzeitig schnelle Acetylierer sind, haben ein hohes Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken.
13.18 Acetyltransferase (NAT)-Polymorphismen
Der Mensch besitzt zwei Formen von N-Acetyltransferasen, NAT-1 und NAT-2, die sich in ihrer Substratspezifität und in der Gewebsverteilung unterscheiden. Der klassische NAT-Polymorphismus führt zur Ausprägung des „schnellen” oder „langsamen” Acetylierer-Phänotyps. Die schnellen und langsamen Acetylierer sind unterschiedlich häufig in der Weltbevölkerung vertreten. Der höchste Anteil schneller Acetylierer findet sich in Japan, der niedrigste im nördlichen Afrika. In Deutschland gehören annähernd 50% zu den schnellen Acetylierern.
Der NAT-2-Polymorphismus wurde zunächst bei der Tuberkulosetherapie mit Isoniazid erkannt, welches durch Acetylierung inaktiviert wird. Während bei schnellen Acetylierern die therapeutische Wirksamkeit vermindert war, kam es bei langsamen Acetylierern zur Wirkungsverstärkung und starken Nebenwirkungen wie Polyneuropathien. Nachdem als Ursache ein Polymorphismus der Acetylierung erkannt war, wird der Phänotyp anhand der Metabolisierung von Sulfamethazin bestimmt und die Dosierung entsprechend angepasst.
Der NAT-2-Polymorphismus ist relevant für das Auftreten von Dick- und Enddarmkrebs und von Blasenkrebs nach Exposition gegenüber aromatischen Aminen, die wie 4-Aminobiphenyl im Tabakrauch enthalten sind und in der Gummi-, Textiloder Farbenindustrie verwendet werden.
Schnelle Acetylierer haben ein erhöhtes Risiko, an Krebs des Dick- und Enddarms zu erkranken. Vermutlich sind dafür heterozyklische Arylamine, die als Pyrolyseprodukte in Nahrungsmitteln vorkommen, verantwortlich. Metaboliten dieser Substanzen werden durch die NAT-2 der Darmzellen in ihre kanzerogenen Metaboliten umgewandelt, sodass schnelle Acetylierer gefährdeter sind als langsame.
Im Gegensatz dazu haben langsame Acetylierer ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Blasenkrebs bei beruflicher Exposition mit aromatischen Aminen wie Benzidin.
Insgesamt unterscheidet sich die Empfindlichkeit von schnellen und langsamen Acetylierern gegenüber toxischen Chemikalien nicht so stark, wie es von dem ausgeprägten NAT-2-Polymorphismus zu erwarten wäre. In erster Linie beruht dies darauf, dass die potenziell toxischen Substrate der NAT-2 auch von NAT-1 sowie von Cytochrom P450 (CYP1A2) metabolisiert werden und damit alternative Möglichkeiten der Metabolisierung bestehen.
13.19 Glutathion-S-Transferase (GST)-Polymorphismen
Bei den Polymorphismen der Glutathion-S-Transferasen GSTM1 und GSTT1 weisen die betroffenen Träger keins oder jeweils eins der entsprechenden Gene auf. FallKontrollstudien und Metaanalysen haben ergeben, dass das Risiko für Blasenkrebs bei Individuen, denen GSTM1 fehlt, um 50% erhöht ist.
Wie oben angedeutet, müssen genetisch bedingte Unterschiede bestimmter Enzymaktivitäten nicht zu ausgeprägten Unterschieden in den Erkrankungen oder der Metabolisierung von Substanzen führen. Dies liegt einerseits daran, dass die Aktivität fehlender Enzyme von anderen ersetzt werden kann. Andererseits führt ein Polymorphismus nicht unbedingt zum kompletten Ausfall eines Enzymes, sodass eine mehr oder minder große Restaktivität erhalten ist. Daraus folgt, dass geringe Mengen einer Substanz metabolisiert werden, das Enzym bei höheren jedoch gesättigt ist, sodass im Falle einer beeinträchtigten metabolischen Inaktivierung Toxizität auftreten kann. Arzneimittel werden dagegen hoch dosiert, sodass die Enzyme rasch gesättigt sind und bei Enzymdefiziten Nebenwirkungen auftreten, die bei normaler Enzymausstattung nicht auftreten würden. Damit trifft auch hier zu: Es ist die Dosis, die bestimmt, ob eine Wirkung auftritt oder nicht.
Teil B
Organe und Organsysteme
Um die toxikologische Wirkung von Fremdstoffen im Körper zu verstehen, ist die Kenntnis der Funktionen einiger Organe bzw. Organsysteme Voraussetzung. In diesem Kapitel werden daher die Organe beschrieben,
• mit denen die Fremdstoffe als Erstes in Kontakt kommen,
• die den Stoff so umformen, dass er wieder ausgeschieden werden kann, und
• die für die Ausscheidung des Stoffes verantwortlich sind.
Dazu zählen
1 1. der Magen-Darm-Trakt,
2 2. der Respirationstrakt, d. h. die Lunge und die Atemwege,
3 3. die Haut,
4 4. die Leber als wichtigstes Stoffwechselorgan,
5 5. die Niere und die ableitenden Harnwege, über die viele Stoffwechselprodukte ausgeschieden werden.
Außerdem werden auch kurz die Organe beschrieben, die häufig Ziel toxischer Wirkungen sind:
1 6. das zentrale und das periphere Nervensystem,
2 7. die Reproduktionsorgane,
3 8. das Blut und das Knochenmark,
4 9. das Immunsystem,
5 10. das Herz- und Kreislaufsystem,
6 11. das endokrine System.
14
Magen-Darm-Trakt
14.1 Einleitung
Aufgenommene Nahrung gelangt vom Mund durch die Speiseröhre in den Magen, von dort in den Dünndarm und weiter in den Dickdarm. Der Magen-Darm-Trakt hat die Funktion Nährstoffe so abzubauen, dass sie in den Körper aufgenommen werden können, und den Körper vor eindringenden toxischen Stoffen und Mikroorganismen zu schützen.
Toxikologisch hat der Magen-Darm-Trakt folgende Bedeutungen:
• Er ist höheren Konzentrationen an toxischen Nahrungsinhaltstoffen, Rückständen oder Arzneimitteln ausgesetzt als andere Organe.
• Er steuert die Aufnahme (Resorption) von Fremdstoffen in den Körper.
• In der Darmwand und durch Darmbakterien werden Fremdstoffe metabolisiert.
• Die neuronale und hormonelle Regulation macht den Magen-Darm-Trakt empfindlich gegenüber neurotoxischen Stoffen.
• Sein immunologisches Abwehrsystem begünstigt Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber oral aufgenommenen Stoffen.
Damit weist der Magen-Darm-Trakt wie andere Organe Reaktionen gegenüber toxischen Stoffen auf. Wenn man die potenziell hohen Konzentrationen toxischer Substanzen in der Nahrung oder in oral aufgenommenen Arzneimitteln bedenkt, weist er eine erstaunlich gute Resistenz gegenüber toxischen Einwirkungen auf. Viele Stoffe werden schon vor dem Eintritt in den Körper durch die Darmbakterien und die Zellen der Darmwand entgiftet. Die Rolle von Chemikalien
