Identität wird öffentlich nicht aufgedeckt. Währenddessen hat T-Bag seine Ex-Freundin aufgespürt, und die Frau von C-Note wurde verhaftet.
Mahone holt Bellick nach einiger Zeit aus dem Gefängnis, um mit ihm zusammenzuarbeiten. Sara misstraut Kellerman und ist besorgt, weil Michael und Lincoln mit ihm zusammenarbeiten. Nun sind sie aber auf dem Weg nach Chicago, um an einen USB-Stick mit einer aufgezeichneten Konversation zwischen Terrence und seiner Schwester Caroline, die die Unschuld von Lincoln beweisen soll, zu gelangen.
C-Note bietet Mahone einen Deal an: Gegen Freilassung seiner Frau und die Behandlung seiner kranken Tochter will er Mahone zu Michael Scofield führen. Mahone erklärt sich einverstanden, jedoch unter der Voraussetzung, dass Franklin in seiner Zelle Selbstmord begeht, was von einem Gefängniswärter jedoch verhindert wird.
Mit Hilfe des ehemaligen Gefängnisleiters des Fox-River-State Henry Pope gelangen Michael, Lincoln und Sara an den USB-Stick, der Lincolns Unschuld beweisen soll, und trennen sich anschließend von Paul Kellerman. Mahone bekommt den Auftrag, Scofield und Burrows zu töten.
Bei einem Empfang der ehemaligen Vize-Präsidentin Caroline Reynolds, die durch die Vergiftung des Präsidenten mittlerweile selbst zum Staatsoberhaupt der USA ernannt wurde, wird Michael Scofield von Bill Kim gefasst und unter Folter verhört. Präsidentin Reynolds erscheint und führt anschließend ein Gespräch alleine mit Michael. Mit dem Tonband will Michael eine Begnadigung für ihn und seinen Bruder erzwingen. Präsidentin Reynolds geht zunächst auf die Forderungen ein und lässt Michael frei.
Nachdem Reynolds anschließend von Bill Kim bedroht wird, verkündet sie ihren Rücktritt, so dass Michael und Lincoln ihren einzigen Ausweg nur in einer Flucht nach Panama sehen. Dort treffen sie später auch auf T-Bag, Sucre, Bellick und Mahone. Nach einigen Verwicklungen werden Bellick (wegen Mordverdacht) und Mahone (Verdacht auf Drogenhandel) in das Gefängnis Penitenciaría Federal de Sona gebracht.
Währenddessen wird Sara Tancredi in den Vereinigten Staaten wegen Beihilfe zur Flucht angeklagt. Als der ehemalige Company-Mitarbeiter Paul Kellerman sie mit stichfesten Beweisen entlastet, wird Lincoln Burrows freigesprochen, der es allerdings erst dann erfährt, als Tancredi zu seinem Bruder und ihm nach Panama kommt. Die drei treffen sich auf einem von Michael georderten Motorboot, wo Bill Kim plötzlich auftaucht. Als er Lincoln erschießen will, wird er von Sara getötet. Nach einer kurzen Flucht vor dem Militär, opfert sich Michael für Sara, und stellt sich selbst für den Mord. Er kommt darauf ebenfalls in das Gefängnis Penitenciaría Federal de Sona.
Dritte Staffel
Michael Scofield ist zusammen mit Mahone, Bellick und T-Bag in dem Gefängnis Sona, welches sich in Panama befindet, inhaftiert. Seit dem letzten Aufstand der Gefangenen wird die Haftanstalt von den Wärtern nur noch außerhalb der Mauern kontrolliert, um Flüchtige stellen zu können. Die Gefangenen haben unter Führung des Drogenbosses Lechero ihre eigene Hierarchie eingerichtet. Einen Kampf auf Leben und Tod mit einem Mitgefangenen kann Scofield nur mit Hilfe Mahones gewinnen und somit überleben.
Susan B. Anthony, eigentlich Gretchen Morgan, trifft sich im Auftrag der Company mit Burrows. Die Company will unter anderem erreichen, dass Scofield aus Sona ausbricht und dabei den Mitgefangenen James Whistler befreit. Als Druckmittel werden Sara Tancredi und Burrows Sohn von der Company gefangengehalten.
Weil Whistler den Sohn des Bürgermeisters von Panama City ermordet haben soll, kann derjenige, der Whistler findet und tötet, aus dem Gefängnis entlassen werden. Daher lebt er eingemauert in der Kanalisation des Gefängnisses. Michael setzt nun alles daran, Whistler zu finden.
T-Bag hat sich mittlerweile das Vertrauen von Lechero erarbeitet. Durch eine Unachtsamkeit wird das letzte Wasser im Gefängnis verschüttet, was beinahe eine Revolte unter den Gefangenen auslöst. Währenddessen findet Mahone Whistlers Versteck und will ihn an Lechero ausliefern. Scofield stellt mit einer gezielten Sprengung im Leitungssystem die Trinkwasserversorgung wieder her, wofür Lechero auf Whistlers Auslieferung verzichtet. Lincoln Burrows nimmt Whistlers Freundin Sofia den Inhalt eines Bankschließfaches ab. Lincoln wird daraufhin gezwungen, das darin enthaltene Buch an die Company weiterzugeben. Als er eine Kopie aushändigt, wird dieses von der Company bemerkt. Lincoln besteht auf einem Lebenszeichen von Sara und seinem Sohn L.J., ansonsten droht er, dass Michael nicht mit Whistler aus Sona ausbrechen werde. Daraufhin erhält Lincoln Bilder der beiden, auf denen Sara eine aktuelle Tageszeitung in den Händen hält. Michael kann einen verdeckten Hinweis auf dem Bild entdecken und versucht nun, an das einzige Mobiltelefon in Sona zu kommen, Lecheros. Michael gelingt es, T-Bag zu erpressen und somit an das Handy zu gelangen. Sara gelingt es, Michael unbemerkt ihren Aufenthaltsort mitzuteilen. Michael telefoniert mit Lincoln und führt ihn dorthin, doch die Entführer können mit L.J. und Sara entkommen. Gretchen warnt Lincoln davor, so etwas nochmal zu versuchen. Um dies zu verdeutlichen, legt sie ihm ein Päckchen in die Garage des Hotels, in dem sich der abgetrennte Kopf einer Frau befindet. Wegen des Schocks, glaubt Lincoln, dass es sich um den von Dr. Sara Tancredi handelt.
Michael, der von Saras scheinbaren Tod zunächst nicht in Kenntnis gesetzt wird, gelingt es, eine Zelle seiner Wahl von Lechero zu erhalten. Dazu verursacht er durch einen Trick einen Stromausfall, der Lechero von seiner Hilfe abhängig macht.
Um die Flucht aus Sona zu ermöglichen, wird Fernando Sucre mit Hilfe von Lincoln und Gretchen für die Stelle als Leichenentsorger in Sona eingesetzt. Mit einer Chemikalie gegen Verwesungsgeruch, die ebenfalls die Eigenschaft besitzt, Metall zu zersetzen, wird der Zaun benetzt.
T-Bag versucht derweil seine Position in Sona zu begünstigen, indem er einen von Lecheros Leuten umbringt, um dadurch dessen Platz als Drogendealer einnehmen zu können. Als sein Plan aufgeht, versucht er als erstes, Mahone als Kunden zu gewinnen. Michael bietet Mahone an, ihn bei der Flucht mit ins Boot zu nehmen, mit der Hoffnung, ihn dadurch ruhigstellen zu können, und dem Hintergedanken, ihn im letzten Moment fallen zu lassen. Doch Mahone, dessen Entzugserscheinungen inzwischen sogar Halluzinationen mit sich bringen (Haywire erscheint ihm), schätzt die Situation richtig ein und versucht Michael mit einem Messer einzuschüchtern. Mahone wird vorgeladen, um einem Richter im Austausch für die Freiheit alles über die Company zu erzählen. Er ist dazu jedoch wegen der Entzugserscheinungen nicht in der Lage und wird später wieder in Sona eingeliefert.
Nach einem gescheiterten Versuch, mit Whistler aus Sona auszubrechen, wird Lechero vom Oberwärter von Sona entmachtet. Lechero verbündet sich daraufhin mit Michael. Zusammen beschließen sie, einen Tunnel in einem unterirdischem Kanalsystem zu graben, welcher von Lecheros Zelle aus erreichbar ist.
Währenddessen bemerkt Sofia, Whistlers Lebenspartnerin, dass ihr Mann doch nicht so unschuldig ist. Sie entdeckt mehr und mehr, wer sich hinter dem Namen James Whistler befindet, und wird ihm gegenüber immer skeptischer. Schließlich wird sie von Gretchen ebenfalls gefangengenommen und als Druckmittel verwendet. Auch ein Versuch der Company, Whistler mit einem Hubschrauber vorzeitig aus Sona zu befreien, scheitert.
Bei einem weiteren Fluchtversuch werden T-Bag, Bellick und Lechero gefangengenommen. Mahone, Whistler, Michael und ein weiterer Gefangener, Luis, nutzen die Ablenkung der Wärter, wodurch ihnen die Flucht durch den zerstörten Zaun gelingt. Durch Zufall wird jedoch Sucre festgehalten und ebenfalls in Sona inhaftiert. Michael arrangiert in einem Museum einen Austausch von Whistler gegen L. J. und Sofia.
Am Ende der dritten Staffel bleiben Bellick, T-Bag und Sucre in Sona inhaftiert. T-Bag erzählt Lechero von einer angeblich korrupten Wache, die sich für 50.000 Dollar bestechen lasse. Lechero wird von T-Bag getötet, nachdem er das Geld besorgt hat. Mit einer mitreißenden Ansprache und Lecheros Geld gewinnt T-Bag das Vertrauen der Gefangenen für sich. In einer Schlussszene sieht man, wie Whistler
