bei DAT-knockout-Mäusen beteiligt ist. Hier konnte gezeigt werden, dass bei fehlenden DAT der Stimulanzieneffekt über die Blockade der Wiederaufnahme des Serotonins erfolgte (Gainetdinov et al. 1999b). Inwieweit schlafbezogene Atemstörungen bei ADHS (Von drei Studien zu Serotoninspiegeln im Blut von Kindern mit ADHS berichteten zwei erniedrigte Werte (Coleman 1971) und eine keine Abweichung von den Werten Gesunder. Bei Untersuchungen zum Serotoningehalt der Thrombozyten bei ADHS zeigte eine Studie erniedrigte (Spivak et al. 1999), eine andere unveränderte Werte (Bhagavan et al. 1975). Drei Untersuchungen im Liquor von ADHS-Patienten fanden keine Abweichungen der Hydroxyindolessigsäurekonzentration (5-HIAA) als Abbauprodukt des Serotonins (Shetty und Chase 1976; Irwin et al. 1981; Castellanos et al. 1994). Gleiches wurde bei ADHS auch für die 5-HIAA-Konzentration in Thrombozyten (Rapoport et al. 1974) und Urin (Kusaga et al. 2002) gefunden. Allerdings wurde bei der Betrachtung des Verhältnisses von Serotonin zu 5-HIAA im Urin ein Trend zu einer reduzierten serotonergen Aktivität gefunden (Oades und Muller 1997; Oades et al. 1998).
Entsprechend wurde immer wieder eindringlich darauf hingewiesen, dass nur die Betrachtung der Verhältnisse unterschiedlicher Metabolite verschiedener Neurotransmitter zueinander wie z. B. des Verhältnisses der Homovanillinsäure (HVA) (Abbauprodukt des Dopamins) zur Hydroxyindolessigsäure (Abbauprodukt des Serotonin) im Urin verwertbare Aussagen zur Neurochemie der ADHS liefern kann (Oades 2002). Wie schon erwähnt, zeigte eine der wenigen Studien zu serotonergen Metaboliten im Liquor von Kindern mit ADHS, dass HVA und 5-HIAA miteinander korrelieren (Castellanos et al. 1994). Bei diesen Kindern korrelierten der HVA Spiegel sowie das HVA/5-HIAA Verhältnis positiv mit der Hyperaktivität auf der Conners Skala. Der Schweregrad der Symptome und der hohe Metabolitenspiegel sagten das Ansprechen auf die Stimulanzienmedikation gut voraus (Castellanos et al. 1996), was nicht nur für die Beteiligung des dopaminergen Systems sondern auch für eine zumindest modulierende Rolle des serotonergen Systems bei ADHS spricht (Oades und Muller 1997).
Bei den bisher in älteren, meist offenen Studien getesteten Medikamenten (z. B. Fluoxetin, Fenfluramin, Buspiron, Imipramin) stellt sich die Frage, inwieweit die genannten serotonergen Wirkmechanismen im Vergleich zu den anderen, gleichzeitig auftretenden katecholaminergen Effekten überhaupt von Bedeutung sind, zumal die klinischen Effekte verglichen mit z. B. den Stimulanzien gering waren. In diesem Zusammenhang sei auch darauf hingewiesen, dass nach aktuellem Wissen Stimulanzien die serotonerge Aktivität nicht direkt, sondern nur indirekt über ihre eigene katecholaminerge Wirkung beeinflussen (Leonard et al. 2004).
7.4 Ausblick
In jüngster Zeit wurde der Glutamatstoffwechsel in den Blick genommen. Allerdings fand man trotz einer ausreichend großen Stichprobe (n ≥ 104) bei Erwachsenen mit ADHS weder im anterioren cingulären Cortex (ACC) noch im Cerebellum irgendwelche neurometabolischen Abweichungen im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe. Damit konnten die Autoren frühere entgegengesetzte Befunde zu NAA und Glutamat nicht bestätigen und äußern sich eher skeptisch gegenüber dieser neuropsychiatrischen Forschungsperspektive (Endres et al. 2015). Diese Aussage wird unterstützt durch negative Ergebnisse (d. h. keine signifikante Evidenz für eine glutamaterge neurometabolische Auffälligkeit bei ADHS im fronto-striatalen Regelkreis) mittels Magnetresonanz-Spektroskopie (1H-MRS) bei Kindern und Jugendlichen (Hammerness et al. 2012, Naaijen et al. 2016). Allerdings berichteten Endres et al. (2019) bei Erwachsenen mit ADHS von neurometabolischen Geschlechtsunterschieden im Cerebellum (Gesamtcholin; Glutamat/Glutamin) und im ACC (Interaktion Geschlecht mit Alter für Kreatin bzw. Gesamtcholin). Der Effekt für Gesamtcholin wird mit einer neuronalen Reifungsverzögerung bei männlichen Betroffenen mit ADHS erklärt.
Die drei katecholaminergen Neurotransmittersysteme für Dopamin, Noradrenalin und Serotonin stellen die zentralen modulierenden neurochemischen Netzwerke bei ADHS dar. Deren Detailfunktionen, Wechselwirkungen sowie Zusammenhänge mit anderen Neurotransmittersystemen (z. B. Acetylcholin, Gammaaminobuttersäure, Glutamat siehe Oades 2005, 2006) und deren langfristige Reaktion auf Behandlungsmaßnahmen bedürfen noch weiterer Erforschung, um das Verständnis der Pathophysiologie von ADHS zu verbessern und so therapeutisch bessere medikamentöse Lösungen zu finden.
Literatur
Alexander GE, DeLong MR et al. (1986). Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 9: 357–81.
Asghari V, Sanyal S et al. (1995). Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants. J Neurochem 65(3): 1157–65.
Asherson P, Brookes K et al. (2007). Confirmation that a specific haplotype of the dopamine transporter gene is associated with combined-type ADHD. Am J Psychiatry 164(4): 674–7.
Bhagavan HN, Coleman M et al. (1975). The effect of pyridoxine hydrochloride on blood serotonin and pyridoxal phosphate contents in hyperactive children. Pediatrics 55(3): 437–41.
Biederman J, Faraone SV (2002). Current concepts on the neurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Atten Disord 6 (Suppl. 1): 7–16.
Bobb AJ, Castellanos FX et al. (2005). Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to 2004. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 132B(1): 109–25.
Bonvinci C, Faraone SV, Scassellati C (2016). Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: a systematic review and metaanalysis of genetic, pharmacogenetics and biochemical studies. Mol Psychiatry 21: 872–884.
Bowden CL, Deutsch CK et al. (1988). Plasma dopamine-beta-hydroxylase and platelet monoamine oxidase in attention deficit disorder and conduct disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 27(2): 171–4.
Brennan AR, Arnsten AF (2008). Neuronal mechanisms underlying attention deficit hyperactivity disorder: the influence of arousal on prefrontal cortical function. Ann N Y Acad Sci 1129: 236–45.
Brookes K, Xu X et al. (2006). The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. Mol Psychiatry 11(10): 934–53.
Brookes KJ, J Mill et al. (2006). A common haplotype of the dopamine transporter gene associated with attention-deficit/hyperactivity disorder and interacting with maternal use of alcohol during pregnancy. Arch Gen Psychiatry 63(1): 74–81.
Caspi A, Sugden K et al. (2003). Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 301(5631): 386–9.
Castellanos FX, Elia J et al. (1994). Cerebrospinal fluid monoamine metabolites in boys with attention-deficit hyperactivity disorder. Psychiatry Res 52(3): 305–16.
Castellanos FX, Elia J et al. (1996). Cerebrospinal fluid homovanillic acid predicts behavioral response to stimulants in 45 boys with attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 14(2): 125–37.
Cheon KA, Ryu YH et al. (2003). Dopamine transporter density in the basal ganglia assessed with [123I]IPT SPET in children with attention deficit hyperactivity disorder. Eur J Nucl Med Mol Imaging 30(2): 306–11.
Cheon KA, Ryu YH et al. (2005). The homozygosity for 10-repeat allele at dopamine transporter gene and dopamine transporter density in Korean children with attention deficit hyperactivity disorder: relating to treatment response to methylphenidate. Eur Neuropsychopharmacol 15(1): 95–101.
Coleman
