диморфизма остается неясной[319][320][321].
1.2. Патофизиология СДМВ
СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума[322][323]. Однако, в отличие от сахарного диабета 1 типа, имеется мало свидетельств, указывающих на то, что повреждение р-клеток при СДМВ обусловлено иммунологическими механизмами или модифицируется генами, определяющими предрасположенность к аутоиммунной патологии[324][325].
Нарушенная секреция инсулина является хорошо известным, но недостаточно изученным патологическим признаком СДМВ, который был выявлен у молодых пациентов с MB с в остальном нормальной толерантностью к глюкозе до развития СДМВ[326][327][328]. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови натощак могут быть нормальными, первая фаза секреции инсулина нарушена, что замедляет и ослабляет высвобождение инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой[329][330]. Недавно полученные данные указывают на то, что нарушение секреции инсулина может являться непосредственным результатом дефекта гена CFTR, поскольку в небольшом исследовании с участием субъектов с мутацией G551D гена CFTR лечение препаратом ивакафтор – потенциатором гена CFTR – увеличивало секрецию инсулина во время первой фазы[331].
Нарушенная секреция инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), также играет роль в снижении выработки инсулина на пероральное введение глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются энтеро-эндокринными L-клетками в ответ на увеличение содержания жиров и углеводов в просвете кишечника. Эти гормоны являются важными определяющими факторами постпрандиальной гликемии по причине их способности стимулировать секрецию инсулина. Интересно, что у пациентов, страдающих MB, отмечена низкая постпрандиальная стимуляция высвобождения ГПП-1 и ГИП-эффект, который может быть усилен дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы[332].
Вклад
Adler Al, Shine BS, Chamnan P, et al. Genetic determinants and epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes: results from a British cohort of children and adults. Diabetes Care 2008; 31: 1789-94.
Marshall ВС, Butler SM, Stoddard M, et al. Epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes. J Pediatr 2005; 146: 681-7.
KochC, RainisioM, Madessani U, et al. Presence of cystic fibrosis-related diabetes mellitus is tightly linked to poor lung function in patients with cystic fibrosis: data from the European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Pediatr Pulmonol 2001; 32: 343-50.
Moran A, Doherty L, Wang X, et al. Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J Pediatr 1998; 133: 10–17.
Huang CJ, Lin CY, Haataja L, et al. High expression rates of human islet amyloid polypeptide induce endoplasmic reticulum stress mediated beta-cell apoptosis, a characteristic of humans with type 2 but not type 1 diabetes. Diabetes 2007; 56: 2016-27
Minicucci L, Cotellessa M, Pittaluga L, et al. Beta-cell autoantibodies and diabetes mellitus family history in cystic fibrosis. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18: 755-60.
Lanng S, Thorsteinsson B, Pociot F, et al. Diabetes mellitus in cystic fibrosis: genetic and immunological markers. Acta Paediatr 1993; 82: 150-4.
Lombardo F, De Luca F, Rosano M, et al. Natural history of glucose tolerance, beta-cell function and peripheral insulin sensitivity in cystic fibrosis patients with fasting euglycemia. Eur J Endocrinol 2003; 149: 53-9.
Street ME, Spaggian C, Ziveri MA, et al. Insulin production and resistance in cystic fibrosis: effect of age, disease activity, and genotype. J Endocrinol Invest 2012; 35: 246-53.
Battezzati A, Mari A, Zazzeron L, et al. Identification of insulin secretory defects and insulin resistance during oral glucose tolerance test in a cohort of cystic fibrosis patients. Eur J Endocrinol 2011; 165:69–76.
Mohan V, Alagappan V, Snehalatha C, et al. Insulin and C-peptide responses to glucose load in cystic fibrosis. Diabete Metab 1985; 11:376-9.
Moran A, Diem P, Klein DJ, et al. Pancreatic endocrine function in cystic fibrosis. J Pediatr 1991; 118:715-23.
Bellin MD, Laguna T, Leschyshyn J, et al. Insulin secretion improves in cystic fibrosis following ivacaftor correction of CFTR: a small pilot study. Pediatr Diabetes 2013; 14:417-21.
Perano SJ, Couper JJ, Horowitz M, et al. Pancreatic enzyme supplementation improves the incretin hormone response and attenuates postprandial glycaemia in adolescents with cystic fibrosis: a randomized crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2486-93
