Toxikologie für alle. Helmut Greim

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Toxikologie für alle - Helmut Greim

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Das Problem mit der MTD ist jedoch, dass es sich häufig um eine so hohe Dosierung handelt, die weit über der möglichen Exposition des Menschen liegt. Sie kann zur Sättigung von Enzymen und damit zu Störungen der Entgiftung oder der DNA-Reparatur (bei Stoffen, die auf das Erbmaterial der Zelle wirken) führen, die bei niedrigerer Exposition nicht gegeben sind. Daher ist die Prüfung, ob die bei der MTD auftretenden Befunde für den Menschen eine Bedeutung haben, eine besondere Herausforderung.

      Die Versuche werden zumeist von zertifizierten Untersuchungslabors durchgeführt und müssen den international vorgeschriebenen Versuchsbedingungen z. B. den OECD-Prüfrichtlinien (OECD-Guidelines) entsprechen.

      Diese Studien, die zumeist an Kaninchen durchgeführt werden, erfassen haut-, augen- und schleimhautreizende einschließlich nekrotische (zelltötende) Wirkungen. Sie werden jedoch zunehmend durch Alternativverfahren ohne Tierversuche ersetzt. Tests auf Fototoxizität werden durchgeführt, wenn die Substanz UV-Licht im Bereich von 290 bis 400 nm (Nanometer) absorbiert. Auch für diese Tests sind Alternativverfahren ausgearbeitet und im Hinblick auf ihre Verlässlichkeit überprüft worden.

      Diese Untersuchungen werden an Meerschweinchen (Bühler- und Maximierungstest) oder an Mäusen mit dem local lymph node assay (LLNA) durchgeführt, indem mehrere Injektionen einer Substanz in das Ohr von Mäusen vorgenommen werden. Der Nachteil des LLNA ist, dass er für die Abschätzung der Stärke einer sensibilisierenden Eigenschaft für den Menschen nur bedingt geeignet ist. Er wird aber als Nachweis einer sensibilisierenden Eigenschaft einer Substanz akzeptiert und kann zum Vergleich der Wirkungsstärken der verschiedenen getesteten Substanzen herangezogen werden. Aufgrund dieser Einschränkungen wird für die endgültige Klärung einer sensibilisierenden Wirkung in der Regel ein Patch-Test beim Menschen durchgeführt. Zunehmend werden auch Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen die sensibilisierende Substanz eingesetzt.

      Fotosensibilisierung wird geprüft, indem wie bei der Prüfung auf Fototoxizität die Haut mit UV-Licht bestrahlt wird.

      Das Verbot, Tierversuche mit Inhaltsstoffen von Kosmetika durchzuführen, ist daher problematisch, da diese für die Klärung einer möglichen Genotoxizität erforderlichen Untersuchungen nicht mehr erlaubt sind.

      Das Studiendesign der Kanzerogenitätstests entspricht dem der chronischen Studien mit einer Kontroll- und drei Dosisgruppen, aber mit je 50 männlichen und weiblichen Tieren, zumeist Ratten oder Mäuse, pro Dosis, wobei wiederum die niedrigste Dosis ohne Wirkung bleiben und damit den NOAEL ergeben soll, die mittlere Dosis den LOAEL und die höchste Dosis die maximal tolerierte Dosis (MTD) mit leichten toxischen Effekten. Für weitergehende Untersuchungen, z. B. zur Klärung des Wirkmechanismus, werden zusätzliche Tiere eingesetzt, die innerhalb der Versuchsdauer von zwei Jahren für zusätzliche Untersuchungen auf biochemische Veränderungen oder für spezielle Fragestellungen, z. B. ob die Substanz selbst oder ihre Metaboliten die Wirkung verursachen, verwendet werden. Sinnvoll ist es, Tierstämme einzusetzen, für die sog. historische Kontrolldaten aus früheren Versuchen vorliegen, weil die Tumorinzidenzen der Kontrolltiere je nach Stamm sehr unterschiedlich sein können. Dies ist dann von Vorteil, wenn die Daten der Kontrollgruppe des spezifischen Versuchs höher oder niedriger als erwartet sind, weil dann ein zusätzlicher Vergleich mit den historischen Kontrolldaten hilfreich sein kann. Da es generell schwierig ist, aus den sog. Dosis-Findungs-Studien, d. h. Studien bis zu 90 Tagen, die MTD für die Zweijahresstudie abzuschätzen, kann es bei der höchsten Dosierung zu erheblichen toxischen Organschäden und vorzeitigem Tod der Tiere oder aber auch zum Ausbleiben jeglicher Wirkung kommen. Wenn die Tumoren nur bei hoher Dosierung, die zu starker Toxizität führen, auftreten, ist zu diskutieren, ob die Ergebnisse für den Menschen eine Bedeutung haben, z. B. wenn die bei der MTD verwendete Dosis sehr weit über einer möglichen Exposition des Menschen liegt.

      Screening-Tests haben den Vorteil, dass sie schneller und mit einer geringeren Anzahl an Tieren Ergebnisse liefern und Stoffe, die die Reproduktion schädigen, erkannt und nur in Zweifelsfällen eingehendere Untersuchungen durchgeführt werden.

      So wird beim Test nach OECD-Guideline 421 die Fertilität bei männlichen und weiblichen Tieren erfasst sowie Wirkungen, die während der Tragzeit bei den Würfen auftreten. Der Test nach OECD-Guideline 422 umfasst Untersuchungen zur Fertilität und fötalen Entwicklung im Rahmen eines üblichen 28-Tage-Versuchs.

      2

      Aufnahme, Verteilung, Ausscheidung und mögliche Umformungen im Stoffwechsel

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