Флориды.
В Гаване де Сото проведёт около года подготавливая к походу свою армаду. Интересно, что он поручил Изабель исполнять свои обязанности губернатора в его отсутствие и выдал доверенность. Ни одна женщина в Новом свете ещё не получала таких привилегий и полномочий, это говорит, что де Сото доверял своей жене и уважал не только за знатное происхождение, но видимо и за деловые и другие качества. В мае 1539 года экспедиция де Сото отправилась в плавание на девяти кораблях, в ней было 620 солдат, 240 лошадей и небольшое стадо свиней. 30 мая 1539 года де Сото высаживается на берегу Флориды, он обследовал залив Тампа и устье реки Саванна в постоянных стычках с воинственными индейцами племени тимукан, у которых были большие луки со стрелами способными пробить кольчуги конкистадоров.
Эрнандо де Сото-мореплаватель и конкистадор.
Де Сото дошёл до территории Южной Каролины, где женщина-вождь Кофитачек местного объединения племён индейцев предоставила испанцам всё, что они требовали, от жемчуга до пищи, однако их главной цели – золота у неё не было. Пройдя далее на территории нынешнего штата Алабама де Сото, попал в засаду, устроенную вождём племени мабила Тускалосой. В 9-часовом бою испанцы потеряли двести человек, при этом убив несколько тысяч индейцев и сожгли столицу племени. Победа была пирровой – де Сото потерял четверть лошадей и почти все запасы, индейцы продолжили свои ночные атаки и позволили экспедиции покинуть свои земли.
Де Сото первым из европейцев 8 мая 1541 года вышел на берег реки Миссисипи и проник в долину реки Арканзас. В течении трёх лет экспедиция де Сото прошла около 4 тысяч миль по враждебной территории современных штатов Джорджия, Северная Каролина, Теннесси, Арканзас и Техас положив начало периоду освоения Дикого Запада. Но в этом походе де Сото не нашёл ни золота, ни славы, а в 1542 году на зимовке у Миссисипи подхватил лихорадку, повернул обратно и умер в местечке Ферредей Луизианы 21 мая 1542 года. Ходили даже слухи потом, что его могли отравить свои же люди, чтобы положить конец неудачной экспедиции.
На смертном одре де Сото назначил новым главнокомандующим Луиса де Москосо Альварадо и его последние слова были «Передайте Изабель…». Поскольку де Сото внушал индейцам, что он бессмертный Бог Солнца, членам его экспедиции пришлось устроить тайные похороны: завернули его тело умершего командира в одеяло, гружёное песком, и ночью они бросили его тело в воды Миссисипи. Те из них кому посчастливилось выжить в непрестанных стычках с индейцами вернулись в Мексику в сентябре 1543 года.
Хотя современники сочли поход де Сото провальным, его историческое значение трудно переоценить. Агрессивное отношение конкистадоров к индейцам привело к оттоку некоторых племён из долины Миссисипи, и последующим завоевателям было легче осваивать эти места. Сбежавшие от испанцев лошади дали начало североамериканской популяции мустангов, а индейцы познакомились
