solcher Zellen auf dem Weg zur Entartung töten sich durch Apoptose selbst. Weshalb aber verfallen andere in dieses merkwürdige stoffwechselaktive Dasein der Untoten? Weil offenbar viele der Proteine, die sie produzieren, auch sehr positive Effekte haben – in jungen Körpern, wohlgemerkt. Offenbar regen sie in benachbartem Gewebe Reparatursysteme an, um zerstörte Zellen zu regenerieren. Ebenso können sie bei der Wundheilung helfen. Manche der Proteine wirken auch als eine Art Notsignal, um dem Immunsystem zu signalisieren: »Diese Zellen schaffen es nicht – bitte beseitigen!«
Prof. CAMPISI kam dann auf die andere Waagschale der »evolutionären Balance« und damit auf dunkle Seite der Zombiezellen zu sprechen. Seneszente Zellen entstehen also, um Krebs zu verhindern. Das erklärt, weshalb junge Menschen selten daran erkranken. Sie werden aber zum Schadensfall, wenn sie im Körper lange aktiv bleiben, was bei der Alterung passiert. Unser Immunsystem scheint mit der Zeit vom Ansturm der seneszenten Zellen überfordert zu sein – und kann nicht mehr auf sie zu reagieren. Nach Prof. CAMPISI spielt es für die Evolution keine Rolle, was nach dem Kinderkriegen mit uns passiert. Ab dem Alter von 50 Jahren sammeln sich Zellen an, anstatt dass sie effektiv aussortiert werden. Deshalb stellt sich laut ihr für die Forschung die Frage, wie die Zellen eliminiert werden und das Gewebe in jugendlichere Zustände zurückversetzt werden kann. Prof. CAMPISI gründete deshalb bereits 2011 gemeinsam mit einem weiteren Star der Seneszenzforschung, JAN van DEURSEN, in San Francisco die Firma Unity Biotechnology, um Senolytika zu entwickeln, von denen man sich die Anti-Aging-Wunderwaffe der Zukunft erhofft. Der Produktname ist Programm. Er setzt sich aus »Senescence« und »lytic – zerstörend« zusammen. Es geht also um Wirkstoffe, die Untote endgültig ins Jenseits befördern, die seneszente Zellen ein für alle Mal killen, ohne dabei gesunde Zellen zu schädigen.
Was sind nun Senolytika?
Zunächst forschten die Seneszenz-Spezialisten an Mäusen, um Medikamente zu finden, die Zombiezellen töten. Hochspannend, was sie dabei über die Überlebensstrategien der Untoten herausfanden. Sämtliche Versuche, seneszente Zellen auf direktem Wege abzutöten, scheiterten kläglich.
Doch als JAMES KIRKLAND, wie JAN van DEURSEN von der berühmten Mayo Clinic in den USA, danach suchte, wie sich seneszente Zellen denn vor dem eigenen Selbstmordprogramm schützen könnten, da wurden er und sein Team fündig. Sie fanden sechs charakteristische Signalwege, mithilfe derer sich die Zombiezellen davor bewahren, den programmierten Suizid einzuleiten.
In dieses Schutzprogramm einzugreifen und es lahmzulegen, war nun das Ziel der Wissenschaftler. Es ist ihnen im Prinzip gelungen: 14 senolytische Substanzen sind bislang bereits definiert, darunter kleinere Moleküle, Antikörper – und seit 2017 ein Peptid, das einen zum Zelltod führenden Signalweg aktiviert. Die Ergebnisse, die damit in Mausversuchen erzielt worden sind, sind mehr als vielversprechend.
| Schäden, Krankheiten und die Signale anderer Zellen während der Entwicklung können Seneszenz induzieren. | Im seneszenten Zustand hören Zellen auf, sich zu teilen, und schütten Proteine wie etwa Zytokine aus, die Immunmoleküle anlocken. |
| Das Immunsystem kann seneszente Zellen abtöten und dadurch eine Regeneration des Gewebes bewirken. Doch in erkranktem oder alterndem Gewebe kommt es zu einer Anhäufung seneszenter Zellen. | In der Entwicklung befindliche Medikamente schalten die Überlebenstricks der seneszenten Zellen aus und beseitigen diese aus Gelenken, Blutgefäßen oder den Augen. |
An normal alternden Mäusen konnte die Gruppe von JAN van DEURSEN nachweisen, dass altersbedingte Schädigungen, unter anderem an Herz und Nieren, beim Einsatz von Senolytika signifikant zurückgingen und sich die durchschnittliche Lebenserwartung der Mäuse um rund 25 Prozent erhöhte. In anderen Versuchen, in denen die Behandlung an sehr alten Mäusen (die umgerechnet ungefähr 75 bis 90 Menschenjahre alt waren) angewandt wurde, verlängerte sich deren Lebensdauer sogar um durchschnittlich 36 Prozent!
Um welche Senolytika handelt es sich hier? 2015 hatte das KIRKLAND-Forscherteam die ersten Wirkstofftypen identifiziert: Dasatinib, ein zugelassenes Chemotherapeutikum für die Behandlung von Leukämie, in Kombination mit dem uns bereits bekannten Nahrungsergänzungsmittel Quercetin (siehe >), das unter anderem in Trauben und grünem Tee vorkommt. Ein Chemotherapeutikum, fragen Sie? Das würde ja niemand freiwillig nehmen, nur um Alterungserscheinungen zu lindern. Und doch: Bereits bei kurzzeitiger Gabe stellten sich deutliche Effekte ein, die Zombiezellen nahmen stark ab.
Darüber hinaus entdeckte DAOHONG ZHOU von der University of Arkansas im Jahr 2016, dass das Krebsmittel Navitoclax etliche seneszente Zellen ausschaltet, auch solche im Gehirn, die im Verdacht stehen, Alzheimer auszulösen.
Sie sehen, es sind starke Medikamente, die auch starke Nebenwirkungen haben können. Doch die Effekte sind frappierend. Im Gegensatz zu der tatsächlichen Therapie bei Krebs, wo die Präparate täglich eingenommen werden müssen, reichte zur Lebensverlängerung der Mäuse glücklicherweise ein- bis zweimal pro Monat!
Die Forscher der Mayo Clinic in Rochester haben auch nachweisen können, dass Diabetes mellitus bei übergewichtigen Mäusen sehr stark nachlässt oder sogar ganz verschwindet, wenn die seneszenten Zellen aus dem Fettgewebe entfernt werden. Offenbar sind Zombiezellen in Fettgeweben auch bei übergewichtigen Menschen für Entzündungen und Insulinresistenz verantwortlich. Die mit Senolytika behandelten Diabetes-Mäuse zeigten darüber hinaus eine deutlich verbesserte Nieren- und Herzfunktion.
Dieselben Forscher der Mayo Clinic konnten zudem zeigen, dass die Entfernung von seneszenten Zellen aus verletzten Knien von Mäusen den Knorpel im Knie nachwachsen lässt – und dabei die Schmerzen senkt. Diese Ergebnisse sind spektakulär, und so wurden bereits die ersten Studien zum Abtöten von Zombiezellen an 14 Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose begonnen – dies ist eine chronisch fortschreitende Lungenvernarbung, die zu Atemnot führt und meist tödlich endet. Im Lungengewebe solcher Patienten wurden in großen Mengen seneszente Zellen nachgewiesen. Nach dreiwöchiger Behandlung mit Dasatinib und Quercetin verbesserte sich die körperliche Fitness der Erkrankten deutlich, wie zum Beispiel die Gehgeschwindigkeit.
Die Hoffnungen sind gigantisch: Es gibt Forschungsprojekte mit Senolytika zur Behandlung von Grauem Star, Diabetes mellitus, Osteoporose, Alzheimer, Herzvergrößerung, Nierenproblemen, Lebererkrankungen, Arteriosklerose und altersbedingtem Muskelverlust.
Es zeichnet sich ab, dass nur wenige Behandlungen nötig sein würden, zum Beispiel nur einmal pro Monat oder vielleicht sogar nur einmal pro Jahr, denn Senolytika weisen den sogenannten »Hit-and-Run-Effekt« auf. Das heißt, sie zeigen schnell und nachhaltig Wirkung. Diese »überfallartige« Verabreichung würde Nebenwirkungen im Rahmen halten. Obwohl also, wie wir gehört hatten, seneszente Zellen junges Gewebe »anstecken« und ebenfalls altern lassen, ist es offenbar nicht nötig, sämtliche seneszente Zellen auszuschalten, um ihrer zerstörerischen Wirkung Herr zu werden. Die Forscher am Unity Biotechnology Labor planen direkte Injektionen in die betroffenen Gewebe, wie zum Beispiel in das Kniegelenk oder bei Patienten mit Makuladegeneration (Erkrankungen der Netzhaut) in den Glaskörper des Auges.
Wichtig ist auch, dass Senolytika nur bereits vorhandene Zombies beseitigen. Neu entstehende, die für die Krebsabwehr so wichtig sind, werden nicht beeinträchtigt. Doch leider ist der Weg zum breiten Einsatz von Senolytika ein steiniger. Denn im Laufe ihrer intensiven Erforschung hat sich gezeigt, dass Zombiezellen Individualisten sind. Insassen verschiedener Gewebe haben verschiedene Strategien entwickelt, dem programmierten Zelltod zu entgehen. Sie produzieren unterschiedliche Zytokine, unterschiedliche