Nasen“, an denen die Nez Perce Muschelschmuck trugen. Lewis und Clark schätzten ihre Anzahl auf ca. 6.000 Personen ein. Den Weißen anfangs freundlich gesinnt, sollte sich ihre Haltung in den 70er Jahren des 19. Jahrhunderts ändern, als die US-Armee den Befehl bekam, die Nez Perce von ihrem Land zu vertreiben und in ein Reservat umzusiedeln. Unter ihren Häuptlingen Chief Joseph, Looking Glass und White Bird, flohen die Indianer daraufhin rund 2.900 km weit durch die heutigen US-Bundesstaaten Oregon, Idaho, Wyoming und Montana hindurch bis hinauf zur rettenden kanadischen Grenze, wo die Nez Perce dann doch noch von einer Armeeeinheit unter dem Befehl von Colonel Nelson Appleton Miles (1839-1925) zur Kapitulation gezwungen werden konnten. Jetzt jedoch im Jahre 1805 halfen sie den Amerikanern wieder zu Kräften zu kommen, darüber hinaus versorgten sie deren Pferde, und zwar solange, bis die Weißen später auf ihrem Rückweg vom Pazifik wieder in die Dörfer der Nez Perce kommen würden. Die Männer bekamen genügend Nahrungsmittel, darunter Körbe mit getrockneten Lachs. Bäume wurden gefällt und durch Brand ausgehöhlt, um als Kanus zu dienen. Lewis und Clark ließen die Sättel und anderes Pferdegeschirr vergraben und dann, als alle Vorbereitungen abgeschlossen waren, begannen die Weißen den Snake- und Columbia River zu befahren, wobei letzterer im Pazifischen Ozean mündete. Das Meer selber erblickten die Weißen am 07. November 1805, was Clark zu der euphorischen Tagebuchaufzeichnung:
„Ocean (sic) in view. Oh! the Joy.“ („Ozean in Sicht. Oh! Diese Freude.“),
veranlasste. Allerdings wich dieser Freude schon bald wieder dem harten Alltag, denn der nächste Winter stand vor der Tür und erneut musste man ein befestigtes Lager errichten, welches nach seiner Fertigstellung auf den Namen Fort Clatsop getauft wurde, benannt nach dem gleichnamigen Indianerstamm, der dort in Nachbarschaft zu den Weißen beheimatet gewesen war. Das Fort selber war 50 Schritt im Quadrat groß mit zwei gegenüberliegenden Kabinen. Der Raum zwischen den Kabinen diente als Exerzierplatz mit Toren an jedem Ende. Es steht heute noch an der Mündung des Columbia Rivers.
Zum nahenden Weihnachtsfest, dem 24. Dezember, wurde das Fort fertiggestellt und die Expedition feierte ihr zweites Weihnachten fern der Heimat und jeglicher Zivilisation, derweil Clark in Ermangelung geistiger Getränke, den restlichen Tabak unter den Männern verteilen ließ. Den Winter über wurden neue Kleidungsstücke aus Hirschleder angefertigt, außerdem sammelten die Weißen Wurzeln und Knollen, schossen Wild, räucherten das Fleisch und trieben darüber hinaus regen Handel mit den Clatsop, bis sämtliche Handelsgüter aufgebraucht gewesen waren.
Als der Frühling 1806 ins Land ging, machte sich die Expedition am 23. März auf den Rückweg nach St. Louis, dem Ausgangspunkt ihrer Reise. In Kanus fuhren sie den Columbia flussaufwärts. Dabei versuchten einige Chinook-Indianer mehrfach Ausrüstungsgegenstände der Weißen zu entwenden. Die Rocky Mountains konnten aufgrund der Schneeverhältnisse erst Ende Juni überquert werden. Mehrere Wochen lang verbrachten Lewis und Clark daher bei den Nez Perce, wobei einige der Indianer als Führer über die Berge angeheuert werden konnten. Am 03. Juli beschlossen beide Offiziere sich nahe dem heutigen Missoula, Montana zu trennen. Während Lewis mit einigen Männern den Marias River hinauffuhr, um die nördlichen Zuflüsse des Missouri zu erforschen, befuhr Clark zusammen mit seinen Leuten den Missouri weiter flussabwärts, über das Tree-Forks-Gebiet und die Great Falls hinweg, bis zur Mündung des Yellowstone River, wo sich die beiden Gruppen schließlich wieder vereinen wollten. Lewis selber bekam im besagten Gebiet einige Schwierigkeiten. So kam es am 27. Juli zu einer gewaltsamen Auseinandersetzung mit einigen Blackfoot-Indianern, die es auf die Waffen und Pferde der Weißen abgesehen hatten. Lewis und ein weiterer Expeditionsteilnehmer namens Ruben Felder (Reuben Field) konnten den Raub zwar verhindern, jedoch wurden zwei der Blackfeets dabei getötet, was, neben der Pelzhandels-Politik der American Fur Company, zu einer langjährigen Feindschaft mit den Amerikanern führen sollte. Kurz darauf, am 11. August, wurde Lewis während eines Jagdausfluges aus Versehen, vermutlich von Pierre Cruzatte angeschossen und dabei am Rücken verwundet, sodass er zeitweise auf einer Trage durch die Wildnis transportiert werden musste. Am 12. August vereinten sich die beiden Expeditionsgruppen in der Nähe des heutigen Stanley, North Dakota wieder, der weitere Rückweg lief problemlos. An den Dörfern der Hidatsa, Mandan und Arikara vorbei, passierte die kleine Flottille am 20. September wieder La Charette, um am 23. September 1806 wohlbehalten in St. Louis einzutreffen, wo die Expeditionsteilnehmer von einer jubelnden Menschenmenge wie Helden gefeiert wurden.
Und das zu Recht, denn die 12.870 Kilometer lange Forschungsreise hin zum Pazifik und wieder zurück, war in jeder Hinsicht ein voller Erfolg geworden. Mit zahlreichen Indianerstämmen am Missouri und darüber hinaus, waren freundschaftliche Kontakte geschlossen worden, die u. a. einen erfolgreichen Vorstoß der Pelztierjäger nach dem hin Westen erst ermöglichten. Der erste von ihnen, John Colter, hatte die Expedition bereits verlassen, kurz bevor diese wieder in St. Louis eintraf, um zurück in den Westen zu gehen. Lewis und Clark hatten Landkarten von dem unbekannten Gebiet erstellt und mehr als 1.700 Pflanzen- und 122 Tierarten und Unterarten entdeckt.
Einen nicht unwichtigen Anteil am Gelingen dieser Forschungsreise hatte dabei auch Sacajawea. Auf Einladung von William Clark reiste die Familie im August 1809 nach St. Louis, wo sie zunächst sesshaft wurde. Im März 1811 verkaufte der unstete Charbonneau jedoch sein Land wieder und ging mit Sacajawea zurück nach Dakota, während ihr Sohn Pomp in der Obhut von Clark zurückblieb und in St. Louis eine schulische Ausbildung erhielt. Sacajawea starb kurz nach der Geburt ihrer Tochter Lisette am 22. Dezember 1812 an einer schweren Krankheit im Fort Manuel, einem Handelsposten der Missouri Fur Company, im heutigen Montana. Da jedoch der Name Sacajawea in den damaligen Berichten nicht explizit erwähnt worden war, gehen einige Historiker davon aus, dass es sich bei der Verstorbenen womöglich nicht um Sacajawea, sondern um Charbonneaus zweiter Ehefrau „Otterfrau“ gehandelt haben könnte. Einer Theorie zufolge, die von den Indianern mündlich überliefert wurde und die von Grace Raymond Hebard an der Universität von Wyoming im Jahre 1907 aufgestellt worden war, soll Sacajawea nach der Trennung von Charbonneau einen Comanchen geheiratet haben, der später im Kampf gegen die Weißen getötet wurde. Danach soll sie zurück zu Ihrem Volk gegangen sein, wo sie am 09. April 1884 in Fort Washakie in der Wind River Reservation in Wyoming gestorben sein soll. Diese Theorie hat viele Anhänger, doch gilt sie bis dato als nicht bewiesen. Der weitere Lebensweg von Lewis und Clark verlief nach Beendigung der Expedition völlig unterschiedlich:
William Clark verbrachte viel Zeit damit, die gesammelten Informationen zu festigen. Er wurde zum Brigadegeneral der Miliz ernannt und 1807 zum Inspektor für indianische Angelegenheiten im Louisiana-Territorium. Am 05. Januar 1808 heiratete er Julia Hancock, die ihm einen Sohn gebar, den sie Meriwether Lewis Clark nannten. Er führte einige militärische Aktionen während des Krieges von 1812 durch und errichtete den ersten Außenposten im heutigen Wisconsin. 1813 berief man ihn zum Gouverneur des Missouri-Territoriums. Er starb am 01. September 1838 in St. Louis, wo er auf dem Bellefontaine-Friedhof beerdigt wurde. Sein verfallenes Grab wurde über die Zeit hinweg durch Spenden in Höhe von 100.000 Dollar am 21. Mai 2004 restauriert, dem 200. Jahrestag der Expedition.
Lewis erhielt nach der Rückkehr einen doppelten Sold von insgesamt 1.228 Dollar sowie 1.600 Morgen Land. 1807 wurde er zum Gouverneur des Louisiana-Territoriums ernannt. In der Folgezeit bekam er jedoch Alkoholprobleme, unter denen auch sein freundschaftliches Verhältnis zu Präsident Jefferson mehr und mehr litt. Die Suche nach einer Ehefrau verlief ebenfalls erfolglos. Lewis starb am 11. Oktober 1809 im Alter von nur 35 Jahren in einer abgelegenen Taverne namens Grinder´s Stand am Natchez Trace, etwa 100 km südlich von Nashville, Tennessee, durch zwei Pistolenschüsse in Kopf und Brust, die er sich in einem Anflug von geistiger Verwirrung selber zugefügt haben soll. Seine Familie behauptete hingegen, dass er ermordet worden wäre. Lewis befand sich zusammen mit einigen Reisebegleitern auf dem Weg in die Hauptstadt Washington, wo er die Reiseberichte der Expedition veröffentlichen wollte. Er wurde in der Nähe der Taverne auf einer Lichtung beerdigt. Unter seiner Hinterlassenschaft befanden sich u. a. ein paar Pistolen, seine silberne Taschenuhr sowie 25 Cent an Bargeld.
