и непосредственно связывает m7G-кэп. Сродство eIF4E к m7Gкэпу является второй главной контрольной точкой в процессе инициации трансляции, которое изменяется через фосфорилирование eIF4E. Кроме этого, кэпсвязывающая активность eIF4E может быть блокирована через формирование комплекса eIF4E-eIF4E-связывающий белок (4E-BP), которое приводит к запрещению кэп-зависимой трансляции.
Формирование eIF4E/4E-BP комплекса регулируется через фосфорилирование 4E-BP и отрицательно воздействует на контроль роста клетки через изменение эффективности и селективности трансляции мРНК. Эти критические для кэпзависимой инициации трансляции точки используются вирусами, которые входят в наиболее изученное семейство пикорнавирусов, включающее вирусы полиомиелита, вирусы энцефаломиокардита, вирус гепатита А и др. Эти вирусы инициируют трансляцию через кэп-независимый механизм, который основан на внутреннем сайте связывания рибосомы (IRES) и опосредован расщеплением 220-kDa кэпсвязывающего белка EIF4 и дефосфорилированием 4E-BPs и u1080 формированием неактивного eIF4E/4E-BP комплекса (рисунок 16). Трансляция, опосредованная IRES, требует специфической последовательности в пределах вирусной РНК, которая взаимодействует с факторами хозяина. Таким образом, глобальный процесс IRES–опосредованной трансляции по существу устраняет соревнование с кэпзависимыми факторами трансляции мРНК клеток, создавая преимущества для трансляции вирусных мРНК.
Рисунок 16 – Ингибирование инициации кэп-зависимой трансляции мРНК клетки-хозяина пикорнавирусами
Рибосомное сканирование и выбор сайта AUG. После ассоциации с мРНК, 43S прединициирующий комплекс начинает сканирование мРНК от 5’-конца или, в случае кеп-независимой трансляции, входного сайта рибосомы, и продолжает сканирование до Met-tRNAi и взаимодействия с инициирующим кодоном AUG. Рибосомное сканирование не всегда совместимо с мРНК, которые обладают длинным и/или структурированным 5’-НТР.
Вирусы обладают механизмами, которые позволяют прединициирующему комплексу эффективно избегать большей части 5’-НТР и начинать сканирование в пределах области инициирующего кодона AUG вирусной мРНК. Первая ассоциация Met-tRNAi с инициирующим кодоном AUG приводит к гидролизу GTP в тройном комплексе, связанные факторы инициирования освобождаются и 60S субъединица рибосомы присоединяется к прединициирующему комплексу. В результате 80S инициирующий комплекс опосредует стадию элонгации трансляции. В этой модели, инициация начинается с 5’-проксимального AUG кодона. Однако выбор кодона AUG для инициации трансляции зависит частично от его контекста, где каноническая accAUGg последовательность проявляет самую высокую активность к инициированию. Отступление от этой последовательности связано с так называемым негерметичным сканированием, в котором прединициирующий комплекс редко признает неканонический или слабый AUG и сканирует мимо, чтобы начать трансляцию с кодона, более соответствующего каноническому инициирующему AUG.
Негерметичное
