– kortykoliberyna (corticotropin-releasing hormone, CRH) i hormon uwalniający tyreotropinę – tyreoliberyna (thyreotropin-releasing hormone, TRH). Kortykoliberyna i tyreoliberyna odgrywają rolę anoreksygenną i stymulują funkcje kataboliczne. CRH bezpośrednio zmniejsza ekspresję genu NPY i hamuje neurony NPY/AgRP. Neurony PVN wykazują również ekspresję receptorów leptyny, która pobudza ekspresję mRNA (messenger ribonucleic acid – przekaźnikowy kwas rybonukleinowy), CRH i uwalnianie CRH w PVN. Do czynników hamujących biosyntezę CRH i TRH w PVN należy m.in. głodówka.
Boczne podwzgórze (LHA)
W obszarze bocznym podwzgórza znajduje się tzw. ośrodek głodu, który zawiera populację neuronów syntetyzujących neuropeptydy oreksygenne, takie jak oreksyna A i B (orexin A, OxA; orexin B, OxB), nazywane również hipokretynami 1 i 2, oraz dynorfiny i hormon melanocytotropowy (melanin-concentrating hormone, MCH).
Neurony produkujące oreksyny i MCH w obszarze bocznym podwzgórza otrzymują projekcje z neuronów NPY/AgRP z jądra łukowatego. Neuropeptyd Y oddziałuje na receptory Y5 w LHA. Rola hormonu melanocytotropowego polegająca na pobudzaniu łaknienia jest blokowana przez α-MSH w wyniku wiązania konkurencyjnego z receptorami melanokortyny. Działanie to jest antagonizowane przez AgRP – endogennego antagonistę receptorów melanokortyny.
Jądro brzuszno-przyśrodkowe (VMN)
W jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza znajduje się tzw. ośrodek sytości. Oprócz populacji neuronów wrażliwych na glukozę i zawierających receptory hormonów kontrolujących pobieranie pokarmu, takich jak leptyna i kortykoliberyna, VMN zawiera również neurony wydzielające substancje anoreksygenne. Wysokiej ekspresji w VMN ulega neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). VMN otrzymuje projekcje z jądra łukowatego i na skutek aktywacji receptora melanokortyny typu 4 (MC4-R) przez hormon α-melanotropowy (α-MSH) pochodzący z neuronów POMC, indukuje ekspresję BDNF w celu zmniejszenia spożycia pokarmów.
Jądro grzbietowo-przyśrodkowe (DMN)
Jądro grzbietowo-przyśrodkowe (dorsomedial hypothalamic nucleus, DMN) otrzymuje projekcje od większości jąder podwzgórzowych, szczególnie z neuronów NPY i POMC pochodzących z jądra łukowatego. Z kolei neurony z DMN projektują do bocznego podwzgórza oraz do neuronów zawierających TRH w jądrze przykomorowym.
Neurony DMN syntetyzują w pewnych stanach fizjologicznych neuropeptyd Y, prawdopodobnie w celu stymulacji łaknienia w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na energię. Ekspresja NPY w neuronach DMN u szczurów jest wysoka zwłaszcza w stanach ujemnego bilansu energetycznego, np. podczas intensywnego procesu wzrastania we wczesnym okresie po urodzeniu, w odpowiedzi na laktację, podczas przewlekłego ograniczenia żywności i w sytuacji zwiększonej aktywności fizycznej. Indukcja ekspresji genu NPY w DMN jest również obserwowana w szczurzym modelu otyłości wywołanej dietą.
1.9. Sygnały obwodowe związane z kontrolą homeostazy energetycznej
Na funkcjonowanie tzw. ośrodków głodu i sytości wpływa wiele różnorodnych sygnałów. Wśród obwodowych sygnałów kontroli homeostazy energetycznej wyróżnia się sygnały:
● motoryczne – związane z rozszerzaniem i obkurczaniem ścian żołądka;
● hormonalne – peptydy pochodzące z przewodu pokarmowego, trzustki i tkanki tłuszczowej, oddziałujące na receptory w jądrze łukowatym;
● metaboliczne – zmiany stężenia glukozy, aminokwasów oraz wolnych kwasów tłuszczowych we krwi;
● termiczne – związane z reakcją organizmu na zmiany temperatury ciała i otoczenia.
Sygnały te uczestniczą w tzw. krótko- i/lub długoterminowej kontroli homeostazy energetycznej.
Regulacja krótkoterminowa jest związana bezpośrednio z wprowadzeniem pokarmu do przewodu pokarmowego. Spożycie pokarmu przyczynia się do mechanicznego rozciągnięcia ścian żołądka, pobudzenia mechanoreceptorów i przekazania przez nerw błędny sygnału pobudzającego ośrodek sytości i równocześnie hamującego ośrodek głodu w podwzgórzu. Obecność produktów trawienia białek, węglowodanów lub tłuszczów w jelicie pobudza chemoreceptory w jelitowym układzie nerwowym (enteric nervous system, ENS), z których przekazywane są impulsy do ośrodków w pniu mózgu i dalej poprzez jądro łukowate podwzgórza do tzw. ośrodka sytości. Spożycie pokarmu oddziałuje również na endokrynne komórki przewodu pokarmowego należące do układu APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). Komórki te produkują liczne enterohormony, które nie tylko regulują czynność przewodu pokarmowego, ale poprzez receptory we włóknach aferentnych tzw. osi mózgowo-jelitowej uczestniczą także w regulacji pobierania pokarmu. Wśród peptydów przewodu pokarmowego hamujących przyjmowanie pokarmu ważną rolę odgrywają cholecystokinina (CCK), peptyd YY (peptide YY, PYY) i peptyd glukagonopodobny-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). Ponadto, oprócz hormonów hamujących łaknienie, komórki przewodu pokarmowego wydzielają również hormony pobudzające pobieranie pokarmu, do których należy grelina.
Podział substancji regulujących pobór pokarmu na pobudzające oraz hamujące łaknienie z uwzględnieniem źródła pochodzenia został zestawiony w tabeli 1.7.
Tabela 1.7. Podział mediatorów kontroli homeostazy energetycznej ustroju ze względu na źródło pochodzenia oraz wpływ na łaknienie
AgRP (agouti-related peptide) – białka agouti; α-MSH (α-melanocyte-stimulating hormone) – hormon α-melanotropowy; BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego; CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) – peptyd CART; CCK (cholecystokinin) – cholecystokinina; CRH (corticotropin-releasing hormone) – hormon uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna; GALP (galanin-like peptide) – peptyd galaninopodobny; GLP-1 (glucagon-like peptide-1) – peptyd glukagonopodobny-1; IL-1 (interleukin-1) – interleukina 1; IL-6 (interleukin-6) – interleukina 6; MCH (melanin-concentrating hormone) – hormon melanocytotropowy; NPY (neuropeptide Y) – neuropeptyd Y; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; OxA (orexin A) – oreksyna A; OxB (orexin B) – oreksyna B; OXM (oxyntomodulin) – oksyntomodulina; PYY (peptide YY) – peptyd YY; TNF-α (tumor necrosis factor α) – czynnik martwicy guza α; TRH (thyreotropin-releasing hormone) – hormon uwalniający tyreotropinę, tyreoliberyna.
Na podstawie: M. Śmiarowska, M. Białecka, K. Korwin-Piotrowska, Molecular mediators in control of food consumption and energy balance in eating disorders. Adv. Clin. Exp. Med. 2007; 16(4): 569–576.
Długotrwała kontrola przyjmowania pokarmu wiąże się z mechanizmami regulacyjnymi w zakresie gospodarki węglowodanowej, aminokwasowej i lipidowej, dążącymi do utrzymania równowagi energetycznej organizmu. Mechanizmy te zostały sformułowane w postaci trzech teorii.
1. Teoria glukostatyczna zakłada, że pobudliwość ośrodków pokarmowych jest zależna od stężenia glukozy we krwi. Zwiększenie jego wartości po posiłku przyczynia się do hamowania łaknienia (poprzez bezpośrednie zahamowanie podwzgórzowego tzw. ośrodka głodu i pobudzenie tzw. ośrodka sytości),
