gdzie znajdują się gruczoły żołądkowe właściwe ze szczególną populacją komórek X/A, które są odpowiedzialne za syntezę greliny. W tym obszarze grelina występuje w najwyższym stężeniu. Niższe stężenie wykazano również w innych komórkach błony śluzowej przewodu pokarmowego, w tym najniższe w okrężnicy. Drugim obszarem zaangażowanym w produkcję greliny jest ośrodkowy układ nerwowy, gdzie w jej syntezie uczestniczą neurony jądra łukowatego podwzgórza. Mniejsze ilości greliny są produkowane również przez przysadkę mózgową, trzustkę, nerki, serce, łożysko, komórki układu immunologicznego i inne.
Grelina jest hormonem obwodowym wykazującym działanie oreksygenne, czyli pobudzające łaknienie. Krążąca grelina dociera do podwzgórza i dzięki aktywacji neuronów NPY/AgRP zwiększa ekspresję czynników oreksygenicznych, tj. neuropeptydu Y i białka agouti, i w konsekwencji zawiadamia o konieczności pobierania pokarmu. Stężenie greliny wzrasta krótko przed posiłkiem i obniża się po przyjęciu pokarmu. Ponadto wykazano, że stężenie greliny całkowitej w osoczu na czczo jest ujemnie skorelowane z masą ciała i procentową zawartością tkanki tłuszczowej. Biorąc pod uwagę stymulującą rolę greliny w przyjmowaniu pokarmu, niskie stężenie greliny u osób otyłych może być postrzegane jako mechanizm kompensacyjny w sytuacji długotrwałego dodatniego bilansu energetycznego.
Cholecystokinina
Cholecystokinina (CCK) to pierwszy peptyd jelitowy zidentyfikowany jako czynnik sytości wykazujący działanie ośrodkowe. Należy do rodziny hormonów gastrynowych i wykazuje w niewielkim stopniu aktywność podobną do gastryny. CCK jest wydzielana pod wpływem dostarczanych z pożywieniem substancji odżywczych przez komórki I błony śluzowej jelita cienkiego, należące do układu APUD, głównie w dwunastnicy i jelicie czczym. Najsilniejszymi bodźcami pokarmowymi uwalniającymi cholecystokininę są kwasy tłuszczowe oraz produkty trawienia białek, natomiast węglowodany stanowią słabe stymulatory jej wydzielania. Działanie anoreksygenne CCK odbywa się poprzez pobudzanie receptorów CCK1 (CCKA), których szczególną obecność stwierdzono we włóknach aferentnych nerwu błędnego. Efekt w postaci hamowania poboru pokarmu przez CCK ogranicza się jedynie do zmniejszenia wielkości przyjmowanego posiłku oraz czasu jego trwania, natomiast nie wiąże się z redukcją całkowitej liczby kalorii dostarczanych w ciągu dnia, ponieważ jednocześnie następuje kompensacyjne zwiększenie liczby zjadanych posiłków. Krótki okres półtrwania CCK, wynoszący tylko 1–2 minuty, czyni CCK krótkoterminowym regulatorem łaknienia. Szczury bez ekspresji receptora CCK1 są otyłe, a podanie egzogennej cholecystokininy nie wpływa wówczas na zmniejszenie wielkości spożywanego posiłku. Rola CCK w regulacji trawienia polega na pobudzaniu skurczu pęcherzyka żółciowego, relaksacji zwieracza Oddiego i umożliwieniu wypływu żółci. Jednocześnie CCK opóźnia opróżnianie żołądka i pobudza trzustkę do wydzielania soku trzustkowego.
Peptyd YY
Peptyd YY (PYY), zwany również peptydem tyrozyna–tyrozyna (nazwa wynika z obecności cząsteczki tyrozyny, określanej w nomenklaturze międzynarodowej jako Y, zarówno na C-, jak i N-końcu peptydu), zaliczany jest do rodziny polipeptydu trzustkowego, do której należą polipeptyd trzustkowy (pancreatic polypeptide, PP) oraz neuropeptyd Y. Pełna forma peptydu PYY (PYY1-36) składa się z 36 aminokwasów i jest produkowana przez komórki L błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy w odpowiedzi na przyjęty pokarm. PYY jest wydzielany proporcjonalnie do kaloryczności przyjmowanego posiłku, przy czym uwalnianie PYY jest mocniej stymulowane po spożyciu tłuszczów w porównaniu z węglowodanami czy białkami.
PYY1-36 ulega proteolizie pod wpływem dipeptydylopeptydazy 4 (dipeptidyl peptidase 4, DPP-4), co skutkuje odcięciem reszty tyrozyny i proliny od N-końca łańcucha peptydowego. Powstała w ten sposób forma PYY3-36 zachowuje aktywność biologiczną i stanowi obwodowy sygnał anoreksygenny. Jest to główna forma peptydu YY krążącego we krwi. PYY3-36 wykazuje wysokie selektywne powinowactwo do jednego z podtypów receptorów Y, tj. receptorów Y2, zlokalizowanych w neuronach oreksygennych jądra łukowatego (NPY/AgRP). Za pośrednictwem receptorów Y2 PYY3-36 krążący we krwi hamuje neurony NPY/AgRP i w efekcie zmniejsza pobieranie pokarmu. Ponadto zmniejszanie łaknienia przez PYY wiąże się z jego wpływem na hamowanie wydzielania soku żołądkowego oraz hamowanie opróżniania żołądka i motoryki jelit.
Peptyd glukagonopodobny-1
Peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) należy do grupy insulinotropowych hormonów jelitowych, zwanych inkretynami. GLP-1 powstaje w komórkach L błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy oraz w neuronach jądra pasma samotnego (nucleus tractus solitarius, NTS) w wyniku potranslacyjnych procesów przemiany cząsteczki prekursorowej – proglukagonu. W tej lokalizacji z proglukagonu powstają również, poza GLP-1, peptyd glukagonopodobny-2 (glucagon-like peptide-2, GLP-2), glicentyna oraz oksyntomodulina (oxyntomodulin, OXM). Wydzielanie GLP-1 zwiększa się po przyjęciu posiłku, zwłaszcza bogatego w węglowodany i tłuszcze. GLP-1 wywiera efekt insulinotropowy w komórkach β wysp trzustki poprzez wiązanie się ze swoistym receptorem (GLP-1 receptor, GLP-1R). Receptory dla GLP-1 występują również poza komórkami wydzielającymi insulinę – w komórkach α i δ wysp trzustki, płucach, sercu, nerkach, żołądku, jelitach, skórze, przysadce mózgowej, podwzgórzu, pniu mózgu i włóknach aferentnych nerwu błędnego, co umożliwia szeroki zakres działania tego hormonu.
Poza istotnym wpływem GLP-1 na nasilenie wydzielania insuliny peptyd ten wywołuje supresję sekrecji glukagonu z komórek α wysp trzustkowych. GLP-1 uczestniczy również w krótkoterminowej kontroli stanu nasycenia. Znaczenie w hamowaniu łaknienia i zwiększaniu uczucia sytości przez GLP-1 przypisuje się zarówno działaniom zmniejszającym wydzielanie soku żołądkowego i jelitowego oraz opóźniającym opróżnianie żołądka, jak i mechanizmom centralnym.
1.10.3. Hormony trzustki – insulina
Insulina, podobnie jak leptyna, jest głównym sygnałem obwodowym zawiadamiającym mózg o stanie energetycznym organizmu. Zarówno insulina, jak i leptyna wydzielane są proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej organizmu. Receptory insulinowe są szeroko rozprzestrzenione w OUN, szczególnie wysokiej ekspresji ulegają w jądrze łukowatym podwzgórza. Działanie insuliny w OUN powoduje zmniejszenie przyjmowania pokarmu poprzez hamowanie neuronów NPY/AgRP i aktywację układu neuronów POMC/CART. Za anoreksygenną aktywność insuliny odpowiada szczególnie zwiększenie wydzielania α-MSH przez neurony POMC zachodzące pod wpływem tego hormonu. Insulina odgrywa również pośrednią rolę w regulacji sytości poprzez stymulowanie syntezy i uwalnianie leptyny z adipocytów. Rolą agonistycznego duetu leptyna–insulina jest ponadto potęgowanie sycącego działania cholecystokininy.
Jak przedstawiono powyżej, za kontrolę pobierania pokarmu, utrzymywanie bilansu energetycznego w stanie równowagi i zachowanie masy ciała odpowiedzialne są centralne i obwodowe neurohormonalne mechanizmy regulacyjne. Biorą w nich udział ośrodki mózgowe, w szczególności podwzgórze, jego struktury i neuroprzekaźniki wraz z hormonalnymi i metabolicznymi sygnałami pochodzącymi z obwodu ciała. Sygnalizacja obwodowa działa pobudzająco lub hamująco na ośrodki podwzgórzowe, indukując sygnał oreksygenny lub anoreksygenny. Zaburzenia w funkcjonowaniu tych mechanizmów mogą przyczyniać się do nieprawidłowości w przyjmowaniu pokarmu – sprzyjać nadmiernej podaży energii i prowadzić do rozwoju otyłości lub przyczyniać się do utraty łaknienia.
1. Ahima R.S., Antwi D.A.: Brain regulation of appetite and satiety. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2008; 37(4): 811–823.
2.
