przyjmowanie pokarmu, podobnie jak zmiany stężenia glukozy. Spożycie białka i w konsekwencji zwiększenie stężenia aminokwasów we krwi zmniejsza uczucie głodu i przyjmowanie pokarmu, natomiast zmniejszenie stężenia aminokwasów powoduje zwiększenie spożycia pokarmu. Ponadto aminokwasy działają hamująco na pobieranie pokarmu pośrednio przez stymulowanie uwalniania peptydów anoreksygennych w przewodzie pokarmowym, takich jak CCK, PYY i GLP-1.
3. Teoria lipostatyczna opisuje związek między pobieraniem pokarmu a zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie. Teoria ta została przyjęta w latach 90. XX w. po odkryciu leptyny – tzw. hormonu sytości uwalnianego z adipocytów. W modelu tym istotną rolę przypisuje się zdolności tkanki tłuszczowej do wytwarzania sygnału (leptyny), który następnie przekazywany jest do ośrodków mózgowych związanych z kontrolą łaknienia. Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej prowadzi do zwiększonej syntezy i uwalniania leptyny, co przyczynia się do wzrostu wydatkowania energii i zmniejszenia przyjmowania pokarmów. Odwrotnie – zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej prowadzi do zmniejszonej syntezy i uwalniania leptyny, co skutkuje ograniczeniem wydatkowania energii i zwiększeniem przyjmowania pokarmów.
W długotrwałej regulacji przyjmowania pokarmu uczestniczą również sygnały termiczne. Teoria termostatyczna opisuje zależności między temperaturą ciała i otoczenia a łaknieniem. Zakłada, że utrzymywanie stałej temperatury ciała stanowi istotny czynnik wpływający na stymulowanie lub hamowanie pobierania pokarmu. Zgodnie z tą koncepcją wzrost temperatury ciała służy jako sygnał sytości. Ponadto teoria ta opiera się na obserwacji, że wysoka temperatura otoczenia – odbierana przez termoreceptory obwodowe i ośrodkowe – hamuje łaknienie, aby zapobiec wytwarzaniu nadmiernej ilości ciepła w organizmie, natomiast niska temperatura wywołuje działanie odwrotne.
1.10. Regulatory łaknienia syntetyzowane obwodowo
1.10.1. Hormony uwalniane w adipocytach – leptyna
Leptyna jest hormonem białkowym, który został odkryty w 1994 r. przez zespół naukowy Zhang. Nazwa hormonu wywodzi się od greckiego słowa leptos, oznaczającego „szczupły”. Leptyna jest peptydem odpowiedzialnym za gospodarkę energetyczną organizmu i wykazuje działanie anoreksygenne, czyli hamujące apetyt. Zarówno u gryzoni, jak i u człowieka leptyna jest syntetyzowana jako białko zbudowane ze 167 aminokwasów (proleptyna), od którego odłączany jest peptyd 21-aminokwasowy, stanowiący sekwencję sygnałową. Po jej odcięciu leptyna wydzielana jest do krwi jako białko składające się ze 146 aminokwasów o masie cząsteczkowej 16 kDa. Leptyna należy do rodziny helikalnych cytokin klasy I. Na jej strukturę składają się cztery antyrównoległe helisy (A, B, C i D). Biologiczne działanie leptyny jest związane z jej oddziaływaniem na swoisty receptor OB-R (nazwa stosowana zamiennie z LepR). Istnieje co najmniej sześć izoform receptora leptyny (OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd, OB-Re, OB-Rf), przy czym izoforma OB-Rd została dotychczas zidentyfikowana jedynie u myszy, a OB-Rf – tylko u szczurów. Izoformy te zawierają identyczne domeny pozakomórkowe (podjednostki N-końcowe), odpowiedzialne za wiązanie ligandu, oraz domeny śródbłonowe, różnią się natomiast długością i składem aminokwasowym sekwencji domen wewnątrzkomórkowych (podjednostek C-końcowych), które pełnią funkcję transdukcji sygnału do wnętrza komórki. Izoformy podzielono na trzy klasy; stanowią je forma długa, mająca pełną zdolność sygnalizacyjną (OB-Rb), formy krótkie (OB-Ra, c, d, f) oraz receptor rozpuszczalny, pozbawiony podjednostki przezbłonowej i wewnątrzkomórkowej, będący białkiem wiążącym leptynę i odgrywającym rolę transportera leptyny w surowicy (OB-Re).
Leptyna jest produktem genu OB (homologu mysiego genu otyłości ob), zlokalizowanego na 7. chromosomie (7q31.3). Jest syntetyzowana i wydzielana głównie przez komórki białej tkanki tłuszczowej oraz w mniejszym stopniu przez tkankę tłuszczową brunatną, łożysko, jajniki, gruczoł sutkowy, mięśnie szkieletowe, żołądek, wątrobę i przysadkę mózgową. Stężenie leptyny we krwi jest proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej organizmu, dlatego u osób z otyłością obserwuje się wyższe stężenie tego hormonu w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała. Obserwowana hiperleptynemia w stanie otyłości sugeruje, że większość ludzi otyłych nie jest wrażliwa na endogennie wyprodukowaną leptynę. Stężenie leptyny jest również zależne od płci. U kobiet jest ono wyraźnie wyższe niż u mężczyzn z taką samą wartością wskaźnika masy ciała BMI (body mass index). Zjawisko to można tłumaczyć występowaniem u kobiet większej ilości tkanki tłuszczowej podskórnej, która u ludzi wykazuje wyższy poziom syntezy leptyny niż tkanka tłuszczowa trzewna. Leptyna jest wydzielana pulsacyjnie oraz wykazuje rytm dobowy – z wysokimi stężeniami w godzinach nocnych oraz niskimi we wczesnych godzinach popołudniowych. Synteza i wydzielanie leptyny są pobudzane przez insulinę, glikokortykosteroidy, czynnik martwicy guza α (tumor necrosis factor α, TNF-α) oraz estrogeny, a hamowane przez katecholaminy, agonistów receptorów β-adrenergicznych, agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów γ (peroxisome proliferator-activated receptors γ, PPAR-γ) oraz androgeny.
Izoforma receptora leptyny OB-Rb wykazuje ekspresję głównie w podwzgórzu (w regionach odpowiedzialnych za kontrolę pobierania pokarmu i wydatkowania energii, takich jak jądro łukowate i okolica brzuszno-przyśrodkowa). Izoformy o krótszych domenach wewnątrzkomórkowych są zlokalizowane przede wszystkim w tkankach obwodowych (w nerkach, nadnerczach, jajnikach, jądrach, płucach, mięśniach szkieletowych, trzustce, wątrobie i innych narządach).
Połączenie leptyny z receptorem OB-Rb powoduje aktywację systemu JAK/STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription), przekazanie sygnału do wnętrza komórki oraz uruchomienie wydzielania grupy neuropeptydów i neuroprzekaźników uczestniczących w regulacji łaknienia i kontroli masy ciała. Krótsze izoformy (OB-Ra, c, d, f) w wyniku odcięcia domen cytoplazmatycznych mają ograniczone możliwości przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych.
Głównym efektem działania leptyny, zwanej również hormonem sytości, jest zarówno bezpośrednie pobudzenie tzw. ośrodka sytości w jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza, jak i pośrednie oddziaływanie stymulujące na grupę neuronów POMC/CART, które zwiększają wydzielanie peptydów stymulujących uczucie sytości, tj. α-MSH i CART. Równocześnie leptyna hamuje syntezę i wydzielanie jednego z najsilniejszych stymulatorów łaknienia, tj. neuropeptydu Y. Mechanizm ten doprowadza do aktywacji lipolizy oraz hamowania lipogenezy i przyczynia się do wzrostu wydatku energetycznego. Ponadto dzięki hamowaniu neuronów NPY/AgRP leptyna zmniejsza wtórnie syntezę substancji zwiększających łaknienie, tzn. oreksyny A i B oraz hormonu melanocytotropowego w obszarze bocznym podwzgórza. Leptyna zmniejsza również aktywność układu endokannabinoidowego.
1.10.2. Hormony uwalniane w przewodzie pokarmowym
Grelina
Grelina została odkryta w 1999 r. jako peptyd złożony z 28 aminokwasów, stanowiący endogenny ligand dla receptorów stymulujących uwalnianie hormonu wzrostu i w konsekwencji zwiększający wydzielanie tego hormonu w przysadce mózgowej. Kluczowym elementem dla zachowania aktywności biologicznej tego polipeptydu jest powstanie n-oktaacylowanej seryny w pozycji 3, co następuje w procesie posttranslacyjnej acylacji seryny 3 z kwasem oktanowym. Podkreśla się, że mechanizm acylacji jest konieczny dla pokonania bariery krew–mózg i aktywacji receptora dla związków pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu, growth hormone secretagogues receptor, GHS-R). Ponadto, obok aktywnej formy greliny acylowanej, istnieje również forma nieacylowana. W badaniach in vitro na zwierzętach wykazano, że ta forma greliny może wpływać na stymulację proliferacji komórek nowotworowych prostaty, odgrywać
