como para efectos no graves relacionados; sin que se incrementaran las reacciones adversas al TAR. La mayoría de los eventos relacionados y no relacionados con el sida ocurrieron con recuentos de CD4+ > 500 cel/ml, lo que hace pensar que este efecto beneficioso sea debido a cambios en otros marcadores diferentes a los CD4+. Los hallazgos también indican que el daño al sistema inmune puede ocurrir en fases tempranas de la infección por VIH (1).
El estudio SMART (2) muestra que el inicio de TAR con CD4+ > 350 cel/µL reduce tanto las enfermedades oportunistas como los eventos graves no relacionados, en comparación al inicio con recuentos de CD4+ < 250 cel/ml.
En el estudio realizado por miembros del grupos NA-ACCORD, los resultados indican que el retardo en la TAR se asoció con incremento de muerte en comparación con el comienzo temprano, ya sea con CD4+ entre 351 a 500 cel/ml, o mayores (3).
TEMPRANO es un estudio en el cual se randomizó a los pacientes en cuatro grupos: TAR diferida sin isoniacida (INH), TAR diferida + INH profiláctica, TAR temprana sin INH y TAR temprana + INH. La mortalidad y los eventos graves relacionados con sida fueron mayores en los grupos de comienzo diferido, independientemente del recuento de CD4+; lo que se mantuvo incluso con CD4+ > 500 cel/ml (4).
Los datos encontrados en una revisión sistemática (RS) sugieren que el riesgo de trasmisión sexual en parejas serodiscordantes, cuando la CV se encuentra suprimida, era mínimo (5). El inicio temprano de TAR redujo la tasa de trasmisión sexual de la infección por VIH-1 y los eventos clínicos relacionados en parejas serodiscordantes en el estudio HPTN 052; lo que muestra los efectos beneficiosos a nivel individual y de salud pública (6).
Otro aspecto a tomarse en cuenta es que en los pacientes controladores Elite, quienes mantienen CV suprimidas sin TAR, tienen una activación inmune significativa con mayores grados de enfermedad coronaria y activación monocítica, comparada con un grupo de pacientes no Elite en TAR y, evidentemente mayor que los pacientes sin infección por VIH (7).
Con el sustento de estos y otros estudios de investigación, el presente documento recomienda iniciar TAR en todo paciente adolescente y adulto con infección de VIH-1, con independencia del valor de CD4+.
Esquemas de TAR para inicio del tratamiento
Entre los medicamentos antiretrovirales (ARV) existen 6 clases terapéuticas: inhibidores de transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN); inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN); inhibidores de la proteasa (IP) los mismos que son usualmente potenciados con ritonavir (IP/r); inhibidores de la integrasa (INI); inhibidores de la fusión (IF), y los antagonistas de CCR5 (ICCR5).
Los esquemas de TAR que se utilizan como terapias de inicio consisten en una triple terapia que combina: 2 ITIAN más un tercer fármaco que puede ser 1 ITINN, 1 IP potenciado, 1 INI, 1 IF o 1 ICCR5. Tenofovir fumarato (TDF) es un nucleótido que inhibe la transcriptasa inversa (TI), pero se lo incluirá en el grupo de ITIAN. Existen dos formulaciones de TDF, el Tenofovir Alafenamida (TAF) y el TDF.
Las combinaciones de ITIAN recomendados en la actualidad son Abacavir/Lamivudina o Emtricitabina (ABC/3TC o FTC) o TDF/FTC por su potencia elevada, buena tolerancia y efectos adversos menores en relación con toxicidad mitocondrial. El estudio de Gallant et al. (8) demostró que la combinación TDF/FTC + efavirenz (EFV) cumplía con criterios de no inferioridad frente a la combinación zidovudina (AZT)/3TC + EFV, con mayor supresión virológica y respuesta inmunológica, así como con menos efectos adversos. Otros ITIAN como D4T, DDI y AZT no están recomendados en la actualidad para terapias de inicio, debido a sus reacciones adversas derivadas sobre todo de la toxicidad mitocondrial.
Cuando la CV es mayor a 100 000 copias, se debe utilizar TDF/FTC en lugar de ABC/3TC, con base en los hallazgos del estudio de Sax P et al. (9), que comparó los esquemas: ABC/3TC o TDF/FTC combinados con ATV/r o EFV. En estos, además de encontrar seguridad y tolerabilidad superiores en el grupo de TDF/FTC, mostró mayor fallo virológico en el grupo de ABC/3TC.
Sin embargo, se deben tomar en cuenta aspectos de seguridad con TDF; ASSERT (10), un estudio randomizado que comparó los efectos adversos renales, la seguridad y la eficacia de ABC/3TC versus TDF/FTC; mostró una eficacia superior con TDF/FTC, pero con mayor incremento en los marcadores de la función tubular, sin diferencias en la filtración glomerular.
En un estudio comparativo entre TAF versus TDF, combinados con elvitegravir (EVG), cobicistat (Cobi) y emtricitabina (FTC) (11); se evidenció en la rama que incluía TAF una supresión viral alta (87%) no inferior a la de TDF, a los dos años, además de tener un mejor perfil óseo y renal que TDF.
Respecto al tercer fármaco, en Ecuador, EFV es utilizado en 75% de pacientes y LPV/r en 25% de pacientes (12). Los principales efectos adversos de EFV son los trastornos neurosiquiátricos principalmente y el rash alérgico, que han limitado su uso en algunos pacientes. Los efectos adversos serios relacionados con EFV (600 mg/día) fueron de 60% en el estudio ENCORE1(13). EFV también se ha asociado con un incremento en riesgo suicida (14).
Un metanálisis y RS de estudios randomizados (15) que comparan EFV con otros ARV, ponen en evidencia que EFV era igualmente eficaz (progresión de la enfermedad o muerte, CV plasmática < 50 copias/ml) a otros ITINN, a IP potenciados y a antagonistas de CCR5; mientras que un mayor número de pacientes con INI lograron una CV < 50 copias/ml a la semana 48. EFV en comparación con INI y con inhibidores del CCR5, se asoció con mayor riesgo de discontinuidad del tratamiento debido a efectos adversos.
SINGLE (16) un estudio randomizado, doble ciego, de no inferioridad, que evaluó la seguridad y eficacia de dolutegravir (DTG) + ABC/3TC frente a EFV + TDF/FTC mostró no inferioridad y, sí mayor eficacia del primer esquema, frente al segundo.
FLAMINGO (17) es un estudio randomizado, multicéntrico, de no inferioridad, que comparó DTG una vez al día con DRV/r. En este se observó mayor eficacia de DTG a las 48 semanas, sin existir emergencia de resistencia o fallo virológico a las 96 semanas. Un subestudio de este ensayo comparó la satisfacción del tratamiento (cuestionario HIV-SQ) con los dos esquemas; siendo superior en el grupo de DTG en todos los momentos evaluados, con diferencia estadísticamente significativa, a la semana 24 (18).
SPRING-2, un estudio en pacientes naive, randomizado, doble ciego, de no inferioridad, que comparó DTG 50 mg una vez al día frente a RAL 400 mg, 2 veces al día, combinados con dos ITIAN (TDF/FTC o ABC/3TC); mostró no inferioridad en eficacia y tolerabilidad de DTG a las 96 semanas (19). Un análisis exploratorio que avaluó la eficacia de DTG en los estudios SINGLE, SPRING-2 y FLAMINGO, demostró que este medicamento en combinación con ABC/3TC o con TDF/FTC, era efectivo en pacientes con diferentes características basales (20).
La cohorte observacional OPERA, que analizó síntomas psiquiátricos como insomnio, ansiedad, depresión y suicidio, en los estudios SPRING-2, FLAMINGO, SINGLE, ARIA y SAILING, encontró que DTG tenía baja frecuencia de estos síntomas y que su discontinuidad por estas causas era rara (21).
Una RS que comparó esquemas que contienen DTG y EFV en pacientes naive, concluyeron que el primero fue superior a EFV en relación con supresión viral, recuperación inmunológica y ausencia de resistencia (22).
Se analizaron los datos de los estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO; en donde se demostró que DTG ofrecía una mayor seguridad en el perfil de lípidos (23).
El estudio STARTMRK, de no inferioridad, randomizado, doble ciego, que comparó RAL con EFV, ambos combinados con TDF/FTC en pacientes naive; encontró que RAL fue superior a EFV en términos de una mayor restauración inmune y respuesta virológica, con menos efectos adversos sobre todo del SNC y con menor elevación de lípidos que con EFV (24)(25).
ARTEMIS es un estudio randomizado en pacientes naive, que
