Са2+ активирует различные ферментные системы (липазы, протеазы, эндонуклеазы), которые потенцируют процессы катаболизма.
Рис. 3.4 Роль ионов кальция в патогенезе ишемических поражений головного мозга
Например, активируются: протеинкиназа С, что нарушает фосфолирирование белков; фосфолипаза, осуществляющая расщепление фосфолипидов и высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты), а также выход Са2+ из депо; NO-синтаза, приводящая к гиперпродукции NO, взаимодействию NO с супероксид-радикалом кислорода, в результате чего образуются токсичные продукты. Наиболее патогенным из них является пероксинитрит (ONOO–), который оказывает цитотоксическое и мутагенное действия, ингибирует митохондриальное дыхание и в итоге приводит к гибели клеток. Происходит активация эндонуклеаз, расщепляющих ДНК и РНК, и ксантиноксидазы, в связи с чем продуцируется повышенное количество токсичных супероксида и пероксида водорода.
Рис. 3.5. Реакции глутаматной «эксайтотоксичности»
Таким образом, избыточное образование возбуждающих нейротрансмиттеров ЦНС, главным образом глутамата (рис. 3.5), сопряженное с возбуждением глутаматных NMDA-рецепторов, приводит к активации кальциевых каналов на мембране нейрона. В клетке накапливается избыток кальция, что является точкой отсчета «необратимого некробиоза», поскольку избыток кальция в клетке активирует внутриклеточные ферменты и свободнорадикальные процессы («оксидантный стресс»), приводящие к некрозо-апоптотической гибели нейрона. Эти взаимопотенциирующие реакции получили название «глутоматная эксайтотоксичность». Именно они формируют, совместно с реакциями «окислительного стресса», фатальные «порочные круги».
Оксидантный стресс (как компонент «ишемического каскада») – процесс, характеризующийся избыточной внутриклеточной генерацией свободных радикалов, активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и накоплением продуктов ПОЛ. Это усугубляет перевозбуждение глутаматных рецепторов и потенцирует постишемические повреждающие эффекты.
Интенсифицированные свободнорадикальные липопероксидные процессы (СРП) – это реакции, идущие с участием свободных радикалов – атомов или молекул с неспаренным электроном на наружной орбите. Свободные радикалы нестабильны, но приобретают устойчивость при отрыве и присоединении к себе атома водорода от любого другого вещества. К свободным радикалам относятся: высокоактивные формы кислорода; пероксиды водорода; альдегиды, образующиеся в условиях гипоксии при неполном восстановлении кислорода.
Свободнорадикальные липопероксидные процессы являются необходимым звеном таких жизненно важных процессов как транспорт электронов цепи дыхательных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток и
