Mientras esto ocurría en el Paititi, Manco, otro de los hijos de Huayna Cápac, salió al encuentro de Francisco Pizarro en la cuesta de Limatambo. Manco también había partido en secreto de Qosqo, poco antes que Choque. En Vilcacunca rindió homenaje a Pizarro y aprovechó para quejarse de las tropelías y crímenes que cometían las huestes de los generales de Atahualpa. Pizarro percibió de inmediato la profundidad de las intrigas que reinaban entre los incas y que tenía como aliado incondicional a Manco. Por ello no esperó más tiempo para reconocerlo como el nuevo Inca, que fue coronado con toda la pompa en el templo del Coricancha.
La primera sanción que expidió Manco fue quemar públicamente al general Calcuchimac, y en compañía de Pizarro, fue en búsqueda de Quisquis, quien se había retirado a Quito.
De regreso a Qosqo se organizó una expedición a Chile, al mando de Diego de Almagro, quien se hizo acompañar del Willaq Umu y de Paulo Topa. Más tarde Pizarro se marchó a Lima, dejando en el gobierno de la capital a sus hermanos, Hernando, Gonzalo y Juan.
Tiempo después Manco sufriría en carne propia las consecuencias de su equívoco. Continuamente le exigían grandes cantidades de oro y plata, y hasta le insultaban y se burlaban de él, de su cultura e inclusive de sus antepasados. Defraudado, decidió liderar un levantamiento contra los españoles, contando con el apoyo del Willaq Umu, quien se había fugado de Chile. Juntos prepararían la acción en el curso de cuatro meses, al cabo de los cuales pretendían acabar con todos los zungazapa.
Al incrementarse los abusos de Pizarro, Manco decidió adelantar la rebelión. Pidió entonces autorización para ir a Yungay, valiéndose de Antonillo, intérprete de origen huancavilca, que prometió a los españoles llevar consigo el wauke o estatua de oro de Huayna Cápac. Con él salieron muchos nobles, aunque no todos estaban de acuerdo con el alzamiento; incluso hubo quienes optaron por mantenerse del lado de los conquistadores.
Al poco tiempo, Manco declaró la guerra frontal a los españoles manteniendo un cerco de dos meses sobre la ciudad de Qosqo, pero fueron los propios cuzqueños, leales a los extranjeros, los que lograron romper el sitio y enfrentarse a los atacantes haciéndoles retroceder. Estos se refugiaron en la fortaleza de Sacsayhuaman, donde se produjo una encarnizada lucha en la que murió Juan Pizarro y el célebre capitán inca Cahuide, quien se arrojó desde lo alto de una de las torres sujetando entre sus brazos las cabezas de dos soldados españoles. Hubo gran mortandad entre los andinos que apoyaban a los españoles pero al final la fortaleza cayó y fue tomada. Se inició entonces la persecución de Manco Inca, quien se retiró de Yucay en dirección a Calca. En los pasos estrechos los perseguidores fueron víctimas de derrumbamientos y avalanchas, sufriendo gran cantidad de bajas.
Esto dio tiempo a Manco para reorganizarse y preparar un contraataque, que los hizo retroceder hasta Qosqo.
Lima también fue sitiada por los ejércitos insurrectos. En el encuentro de Chulcamayu fueron abatidos todos los españoles, lográndose un buen botín consistente en ropa de Castilla, armas, vino y otros artículos, así como esclavos negros. En Jauja también se aniquiló al Ejército español, pero no llegó a producirse la ofensiva final por falta de coordinación y el retraso en la llegada de las fuerzas huancas, así como por haber quedado fuera de combate el general Quiso Yupanqui, artífice de los éxitos anteriores, que posteriormente perdió la vida.
Después de haberse retirado a Chuquisaca y a Tambo, Manco accedió a dar refugio a cuatro españoles que decían estar huyendo del gobernador Vaca de Castro, aunque en realidad tenían la intención de acabar con él. Efectivamente, Manco fue acuchillado por la espalda y murió a los pocos días, no sin antes haber designado como sucesor y heredero a Sayri Túpac.
Con la llegada del primer virrey y la publicación de las ordenanzas se incrementó la confusión y la anarquía entre los conquistadores, acostumbrados a hacer lo que querían en ese reino. Se produjeron levantamientos como el de Gonzalo Pizarro, quien murió, como muchos de los suyos, en cruentas guerras civiles. Las fabulosas cantidades de oro y plata encontradas en el Nuevo Mundo fueron el móvil de dichas hostilidades.
Los Pizarro estaban obsesionados con los mitos y relatos que hablaban de una ciudad; uno de ellos lo habían escuchado después de haber cruzado Panamá. Y, como el rey Midas, nunca estarían ellos satisfechos en su sed de oro. Uno de los más insaciables fue precisamente Gonzalo Pizarro, quien, en su obsesiva exploración de mayores fuentes del áureo metal, salió en la búsqueda de El Dorado, una supuesta ciudad de oro oculta en la selva, para lo cual organizó una serie de expediciones de consecuencias fatales para los expedicionarios que, sin embargo, hicieron posible el descubrimiento del río Amazonas y una ruta navegable hasta el Atlántico.
La leyenda que escucharon en Panamá hablaba de un cacique chibcha llamado Guatavita, quien una vez al año cubría su cuerpo con polvo de oro y se dejaba conducir en una balsa recubierta de láminas de oro hasta el centro de un lago de origen volcánico de gran profundidad situado cerca de Bogotá, en la actual Colombia. Allí se arrojaba al agua con gran cantidad de vasijas e ídolos también de oro puro para regresar nadando por su propio esfuerzo hasta la orilla. Todo ello parecía ser un ritual para demostrar su vitalidad y capacidad para seguir liderando a su gente, así como un ritual del renacimiento del Sol. Lamentablemente al cacique lo mataron poco antes de la llegada de los españoles, con lo que la leyenda terminó ahí. La otra leyenda se refería a la existencia de Paiquinquin Qosqo o Paititi en las selvas del Cuzco y el Madre de Dios, frontera actual con el Brasil. Se hablaba de fuentes de oro en las vertientes de la cordillera oriental y en los ríos de la selva. Se decía que en esa ciudad se habían ocultado las estatuas de oro puro de cada uno de los antiguos gobernantes del imperio inca, así como su vajilla y tesoros, lo cual la convertía en una presa más que codiciable.
Pero la búsqueda fue infructuosa… Un siglo después de la llegada de Choque Auqui al Paititi, unos misioneros jesuitas exploraban la zona, y después de muchos sacrificios y privaciones llegaron casi desfalleciendo hasta las fronteras de aquel recóndito lugar, queriendo contrarrestar la nefasta acción de las autoridades coloniales con el verdadero mensaje cristiano, que en nada se parecía a aquel en nombre del cual se había justificado tanta opresión. Se les permitió acercarse y fueron atendidos proporcionándoles muchos cuidados hasta que se recuperaron. Los clérigos tuvieron la oportunidad de comprobar la calidad moral, así como el buen ejemplo y la verdadera caridad cristiana de aquellos indígenas que precisamente no eran cristianos, que ante tanto avasallamiento y opresión pudieron haberlos matado, y que sin embargo, no lo hicieron. El Inca también se impresionó por la diferencia de actitud de estos religiosos respetuosos, sabios y nada fanáticos, y de buena gana escuchó su prédica doctrinal, extrayendo lo mejor de lo enseñado pero a la vez conciliándolo con sus costumbres ancestrales.
Los clérigos se marcharon de regreso al virreinato, no sin antes comprometerse a guardar silencio sobre la ubicación del «Santuario de la Tierra». Sin embargo, por indiscreciones dentro del convento, llegó a oídos de las autoridades la existencia de aquel lugar misterioso, donde permanecían los descendientes de los incas sin más gobierno que ellos mismos. Temerosos de que se repitiera el fenómeno de insurrección de Vilcabamba, se preparó una expedición para someterlos y los jesuitas fueron forzados a ser los guías de la misma. Pero la expedición nunca llegó a su destino. Voluntariamente o por olvido, los misioneros no pudieron volver a encontrar el camino de regreso al santuario. En el camino, debido a las intensas lluvias, muchos de los expedicionarios murieron de pulmonía y de disentería; otros se ahogaron en ríos y pantanos o murieron producto de la picadura de insectos y la mordedura de serpientes, o de los ataques de jaguares y osos. Algunos más se extraviaron perdiendo la razón, muriendo de hambre o abandonados en la selva.
Del mismo modo que se produjeron intentos de rebelión y resistencia frente a los europeos, surgieron también movimientos filosóficos y espirituales que pretendían recuperar y revalorizar las creencias ancestrales así como el viejo orden de los Hijos del Sol, desaparecido al ser suprimida
