Długo uznawano tkankę tłuszczową jedynie za miejsce magazynowania tłuszczów i dopiero odkrycie leptyny w 1994 roku przyczyniło się do odkrycia jej czynności wydzielniczej. Coraz większe znaczenie patofizjologiczne nadawane tej „nowej” czynności jest związane z jednej strony z licznymi i rozmaitymi działaniami wydzielanych czynników, a z drugiej – ze szkodliwymi skutkami zaburzeń tej czynności w związku z wahaniami masy ciała. Jednak szczególne cechy tkanki tłuszczowej sprawiają, że jest ona nietypowym narządem wydzielniczym. Po pierwsze, jest ona rozproszona w organizmie, tworząc oddzielone od siebie skupiska różniące się wydzielanymi substancjami w zależności od lokalizacji. Czynniki nerwowe, metaboliczne lub hormonalne regulujące wydzielanie w poszczególnych skupiskach nie są dokładnie znane. Po drugie, substancje wydzielane przez tkankę tłuszczową są produkowane przez różne komórki. Niektóre czynniki są produktem samych adypocytów, a inne są wytwarzane przez komórki podścieliska, w tym makrofagi, które u ludzi otyłych przenikają do tkanki tłuszczowej i są ważnym źródłem cytokin. Wreszcie tkanka tłuszczowa wytwarza substancje, które nie są dla niej swoiste, ale są również produkowane przez inne narządy, np. wątrobę.
Od dawna podejrzewa się istnienie powiązań między przerostem tkanki tłuszczowej i opornością obwodową na insulinę. Już przeprowadzone przed wieloma latami badania wykazały, że uwalniane w dużych ilościach u osób otyłych kwasy tłuszczowe hamują przemianę glukozy w cyklu Randle'a. Wpływ substancji wytwarzanych przez tkankę tłuszczową został odkryty niedawno.
Początkowo badania skupiały się na czynniku martwicy nowotworu (tumor necrosis factor α) (TNF-α), cytokinie prozapalnej, która hamuje pierwsze etapy regulacji insulinowej. TNF-α występuje w dużych ilościach w tkance tłuszczowej u gryzoni z otyłością. Neutralizacja TNF-α poprawia wrażliwość na insulinę. U osób otyłych prawdopodobnie to nie tkanka tłuszczowa przyczynia się do niewielkiego wzrostu stężenia TNF-α w osoczu, mimo że ekspresja mRNA jest proporcjonalna do BMI. Próby poprawy wrażliwości na insulinę za pomocą przeciwciał anty-TNF-α są bezowocne. Jednak TNF-α pełni funkcję parakrynną w tkance tłuszczowej, powodując miejscową insulinooporność adypocytów i wpływając na wydzielanie innych adypokin.
W przeciwieństwie do TNF-α, interleukina 6 (IL-6) jest wydzielana w dużych ilościach przez tkankę tłuszczową. Przyjmuje się, że jeśli nie toczy się ostry proces zapalny, 10-30% IL-6 zawartej w osoczu pochodzi z tkanki tłuszczowej. Wiele badań ustaliło ponad wszelką wątpliwość istnienie zależności między stężeniem osoczowym IL-6 i BMI z jednej strony, a insulinoopornością z drugiej. IL-6 powoduje insulinooporność w wątrobie, w mięśniach i w tkance tłuszczowej, hamując fosforylację receptora insulinowego.
Również inne substancje produkowane przez tkankę tłuszczową wpływają na regulację gospodarki insulinowej. Należy do nich rezystyna, obecna w dużych ilościach w komórkach tłuszczowych gryzoni i w ludzkich makrofagach. Stężenie rezystyny jest podwyższone w osoczu otyłych myszy, u których podawanie przeciwciał przeciw rezystynie poprawia wrażliwość na insulinę. Podwyższenie stężenia rezystyny przez podawanie białka lub przez zwiększenie ekspresji genu rezystyny u myszy powoduje obwodową insulinooporność i zwiększenie produkcji glukozy przez wątrobę. U myszy wychudzonych występuje odwrotny fenotyp. Rola rezystyny u człowieka pozostaje wciąż niejasna, zważywszy na sprzeczne doniesienia dotyczące jej stężenia w surowicy u ludzi otyłych.
Dwie cytokiny: leptyna i adyponektyna, wytwarzane wyłącznie przez adypocyty, wywierają korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową. Kluczowa rola leptyny w regulacji łaknienia zostanie omówiona w rozdziale 3. W tym miejscu należy wspomnieć, że w modelu zwierzęcym na skutek niedoboru leptyny rozwija się ciężka insulinooporność. Można ją częściowo odwrócić za pośrednictwem leptyny i mechanizmu aktywującego kinazę AMP w mięśniach szkieletowych. AMPK rozpoczyna reakcję utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach, umożliwiając rozproszenie lipidów mięśniowych, których obecność w nietypowym miejscu niweluje działanie insuliny. Zmniejszenie skuteczności działania leptyny (leptynooporność) u osób otyłych ogranicza korzystny wpływ tego hormonu na gromadzenie się lipidów w tkankach innych niż tłuszczowa i jest jednym z czynników wywołujących insulinooporność.
Adyponektyna różni się od innych adypokin tym, że jej stężenie maleje, a nie rośnie u osób otyłych. Ta szczególna właściwość jest spowodowana, przynajmniej częściowo, hamowaniem produkcji adyponektyny przez TNF-α i IL-6. Stężenie adyponektyny wzrasta w odpowiedzi na zmniejszenie masy ciała i w reakcji na poprawę wrażliwości na insulinę. Fakt ten pozwala podejrzewać, że niedostateczne wytwarzanie adyponektyny zaburza równowagę gospodarki węglowodanowej u osób otyłych. Zgodnie z tą teorią podaż adyponektyny zmniejsza insulinooporność w zwierzęcych modelach otyłości uwarunkowanej genetycznie lub związanej z nieodpowiednim odżywianiem. Adyponektyna, podobnie jak leptyna, aktywuje AMPK w mięśniach i nasila działanie pobudzające insuliny na obwodową przemianę glukozy. Co więcej, adyponektyna wywiera działanie na wątrobę, gdzie za pośrednictwem AMPK hamuje glukoneogenezę i wytwarzanie glukozy. Oprócz korzystnego działania na gospodarkę węglowodanową adyponektyna wywiera również działanie przeciwmiażdżycowe. Wiele badań in vitro wykazało, że utrudnia ona przyleganie monocytów do komórek śródbłonka, hamuje powstawanie komórek piankowatych i przemieszczanie się oraz proliferację mięśniówki gładkiej aorty. U myszy transgenicznych pozbawionych adyponektyny wykazano zwiększenie ilorazu grubości btony wewnętrznej i btony środkowej ścian tętnic, co można odwrócić przez ponowne wprowadzenie genu adyponektyny. Wydaje się więc oczywiste, że zwiększenie stężenia osoczowego adyponektyny u osób otyłych powinno prowadzić do poprawy gospodarki węglowodanowej i zmniejszenia zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego. Efekt ten można osiągnąć, stosując tiazolidynediony, które zwiększają aktywność promotora adyponektyny i niwelują hamujące działanie TNF-α na produkcję adyponektyny przez komórki tłuszczowe.
Powikłania naczyniowe u osób otyłych mają kilka przyczyn, a wśród nich niedobór czynników fibrynolizy, co zwiększa ryzyko zakrzepów. Hamowanie fibrynolizy jest spowodowane w głównej mierze przez zwiększenie stężenia krążącego PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), inhibitora tkankowej aktywacji plazminogenu. PAI-1 jest glikoproteiną wytwarzaną przez wiele typów komórek, między innymi adypocyty. Wiele badań udowodniło istnienie u człowieka zależności między stężeniem krążącego PAI-1 i stopniem otyłości. U człowieka ekspresja mRNA dla PAI-1 w tkance tłuszczowej jest bez wątpienia zwiększona, zwłaszcza w tkance tłuszczowej brzucha. Jednak badania przeprowadzone//? vivo nie udowodniły, tak jak się stało w przypadku TNF-α, że tkanka tłuszczowa wydziela PAI-1. Wynika z tego, że nawet jeśli istnieje związek między otyłością, tkanką tłuszczową i PAI-1, zwiększenie wydzielania tej ostatniej substancji przez tkankę tłuszczową nie jest wystarczające do zwiększenia jej stężenia osoczowego u osób otyłych.
Tkanka tłuszczowa, zwłaszcza głęboka, jest ważnym źródłem pozawątrobowego angiotensynogenu. Liczne badania wykazują dodatnią zależność między wytwarzaniem angiotensynogenu w tkance tłuszczowej i BMI. Angiotensynogen jest prekursorem angiotensyny II w układzie renina-angiotensyna. Angiotensyna II bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi na poziomie nadnerczy, nerek i mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym. Wydzielanie
