nałożenie się mniejszej liczby mutacji, ale dotyczących genów bardziej znaczących dla patologii otyłości (dziedziczenie oligogenowe), których ekspresja może być zależna od wpływów środowiska.
Badanie genetyczne otyłości prostej polega na analizie wariantów DNA -polimorfizmów genetycznych lub polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphism) genów „podejrzanych” i ich bezpośredniego sąsiedztwa. Różnego rodzaju badania genetyczne, przeprowadzane u osób otyłych spokrewnionych (rodzin) i niespokrewnionych oraz przy użyciu różnych metod statystycznych (badania zgodności w rodzinie, badania zgodności u chorych niespokrewnionych), skupiają się na ustaleniu ewentualnych powiązań między allelami genu a otyłością.
Ogólnie rzecz biorąc, badania „podejrzanych genów” prowadzone od wielu lat nie wykazały znaczącej roli genów w patologii otyłości. Dotychczas przebadano wiele genów i ich wariantów (ponad 50 w 250 badaniach na populacjach heterogennych). Geny te są związane z kontrolą łaknienia, wydatkowaniem energii oraz przemianą tłuszczów i węglowodanów. Opisywano różne, czasem wzajemnie wykluczające się działania przypisywane jednemu polimorfizmowi, co świadczy o złożoności problemu. Napotykano również trudności w analizie statystycznej, spowodowane często zbyt niskim poziomem istotności badań.
Poniżej podano kilka przykładów genów-kandydatów podejrzanych o udział w patogenezie otyłości.
Gen leptyny
Wiele SNP znajdujących się w obszarach promotorowych lub niekodujących genu leptyny mogłoby zmieniać jego ekspresję, a co za tym idzie, stężenie leptyny w surowicy. Badanie przeprowadzone wśród otyłych nastolatek, nosicielek SNP zlokalizowanego w obszarze promotora, wykazało zmniejszenie stężenia leptyny w ich osoczu o 25% w stosunku do zdrowych osób tej samej tuszy. Co więcej, wykazano duże wahania stężeń leptyny osoczowej wśród osób o tej samej masie tłuszczowej. Wskazuje to na istnienie polimorfizmów w miejscach regulatorowych genu modyfikującego stężenie leptyny w osoczu. W ten sposób zmienia się sposób postrzegania stanu rezerw tłuszczowych organizmu przez ośrodkowy układ nerwowy.
Gen insuliny
Gen kodujący insulinę, najważniejszego gracza homeostazy energetycznej, również włączono do puli związanej z patologią otyłości. W skład tego genu wchodzi sekwencja złożona z różnej liczby powtórzeń tandemowych – VNTR (variable number of tandem repeat), która może być krótka lub długa. Obecność formy krótkiej wiąże się ze zmianą wydzielania insuliny oraz z umiarkowanym przybieraniem na wadze u otyłych nastolatków.
Inne geny-kandydaci
Inne badania sprawdzały działanie wzmacniające obecności dwóch polimorfizmów na jedną lub więcej cech. Na przykład współwystępowanie dwóch SNP dla UCP1 i dla receptora β3-adrenergicznego (interakcja gen-gen) u osób już otyłych nasilało przybieranie na wadze w ciągu życia. Inne badanie przeprowadzone na otyłych Francuzach wykazało, że pewna odmiana promotora genu UCP3 może wpływać na masę ciała, w zależności od aktywności fizycznej badanego (interakcja gen-środowisko).
Podjęto badania całości genomu (wszystkich chromosomów) w rodzinach obarczonych otyłością w celu wskazania znanych lub nieznanych genów predysponujących do otyłości oraz w celu ich klasyfikacji za pomocą narzędzi statystycznych.
Trud ten zaowocował wykazaniem w chromosomach wielu miejsc związanych z otyłością. Co najmniej 5 genów znajdujących się na chromosomach 10, 2, 5, 20 i 11 może odgrywać rolę w patologii otyłości prostej. Rolę niektórych z tych miejsc potwierdzono w badaniach na różnych populacjach. Miejsce 2p21 ma zatem być związane ze zmiennością stężeń leptyny występującą u Francuzów rasy białej oraz u Amerykanów pochodzenia meksykańskiego i afrykańskiego. Miejsce na chromosomie 10 jest prawdopodobnie związane z otyłością występującą u Francuzów i Niemców rasy białej oraz u Amiszów.
Co najmniej 60 innych miejsc chromosomowych (właściwie na każdym chromosomie!) wiąże się z różnymi cechami otyłości, takimi jak masa tłuszczowa, rozmieszczenie tkanki tłuszczowej, wydatek energetyczny w spoczynku czy też stężenie leptyny i insuliny w osoczu. Prace prowadzone w wielu krajach dążą do wskazania tych genów i wyjaśnienia odkrytych zależności statystycznych.
Podstawy molekularne otyłości u ludzi są jeszcze słabo poznane, choć można mieć nadzieję, że w najbliższych latach dokona się postęp w zrozumieniu patomechanizmu tej choroby, co pozwoli na opracowanie skutecznych terapii. Dotychczas nie ustalono użyteczności poradnictwa genetycznego w leczeniu złożonego schorzenia, jakim jest otyłość. Przed rozwinięciem poradnictwa genetycznego należy uporać się z problemami natury psychologicznej, społecznej i etycznej, związanymi z odkrywaniem genomu ludzkiego. Najważniejszym problemem poradnictwa jest określenie ryzyka wystąpienia otyłości u nosicieli mutacji, jak również możliwości leczenia i prewencji tej choroby.
● Carmelli D., Cardon L.R., Fabsitz R.: Clustering of hypertension, diabetes and obesity in adult males twins: same genes or same environments? Am. J. Hum. Genet., 1994, 55, 566-573.
● Clement K., Vaisse C., Lahlou N., Cabrol S., PellouxV, Cassuto D., Gourmelen M., Dina C., Chambaz J., Lacorte J.M., Basdevant A., Bougneres P, Lebouc Y, Froguel P, Guy-Grand B.: A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature, 1998, 392, 398-401.
● Dubern B., Clement K., PellouxV, Froguel P, Girardet J.P, Guy-Grand B.,Tounian P: Mutational analysis of melanocortin-4 receptor, agouti-related protein, and alpha-melanocyte-stimulating hormone genes in severly obese children. J. Pediatr., 2001, 139, 204-209.
● Dubern B., Eberlé D., Clément K.: Génétique de l’obésité humaine. Méd. Somm., 2004, 1,5-11.
● Krude H., Biebermann H., Łuck W., Horn R., Brabant G., GrutersA.: Severe early-on-set obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nature Genet., 1998, 19, 155-157.
● Montague C.T., Farooqi I.S., Whiteheaud J.P, Soos M.A., Rau H., Wareham N.J. i wsp.: Congenital leptin deficiency in associated with severe early-on-set obesity in humans. Nature, 1997, 387, 903-908.
● Perusse L, Rankinen T, Zuberi A., Chagnon Y.C., Weisnagel S.J., Argyropoulos G. i wsp.: The human obesity gene map: the 2004 update. Obes. Res., 2005, 13, 381-490.
5
Historia naturalna otyłości u dzieci
Patrick Tounian
Jak i dlaczego dziecko tyje? Dlaczego otyłość tak bardzo rozpowszechniła się w ciągu ostatnich dziesięcioleci? Oto pytania, na które nie znamy dokładnej odpowiedzi, choć stworzono wiele ciekawych teorii opartych na naukowych argumentach.
Ten rozdział ma na celu odpowiedzieć w miarę możliwości na te pytania. Najpierw przypomnimy reguły bilansu energetycznego i regulacji masy ciała u dziecka zdrowego, a następnie przedstawimy patomechanizmy otyłości u dzieci. W końcu przestudiujemy płynące z tej wiedzy praktyczne wskazówki dotyczące opieki nad dzieckiem otyłym.
