krwi. U dzikich (nietransgenicznych) myszy nadmierna ekspresja angiotensynogenu w tkance tłuszczowej powoduje zwiększenie masy tłuszczowej i nadciśnienie tętnicze. Wynika z tego, że nadmierna produkcja angiotensynogenu przez tkankę tłuszczową może zarówno pobudzać jej rozrost, jak i powodować nadciśnienie tętnicze u osób otyłych.
Wniosek
Podstawy molekularne czynności tkanki tłuszczowej są obecnie przedmiotem intensywnych badań, które mogą pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia otyłości. Dzięki swojej czynności wydzielniczej tkanka tłuszczowa stanowi centrum skomplikowanej sieci substancji o działaniu korzystnym lub szkodliwym (rycina 2.3). Niektóre adypokiny, takie jak leptyna i adyponektyna, mają korzystne działanie na gospodarkę energetyczną i węglowodanową organizmu, a inne powodują insulinooporność (TNF-α, IL-6, rezystyna) i powikłania naczyniowe (angiotensynogen, PAI-1). Izolowanie cząsteczek farmakologicznie czynnych działających na adypokiny lub ich swoiste receptory ma na celu stworzenie leku zwalczającego powikłania otyłości, a może nawet zdolnego wyleczyć tę chorobę.
Rycina 2.3. Działania korzystne i szkodliwe adypokin (schemat).
● Obésité: fondements expérimentaux de nouvelles thérapeutiques. Médecine/Sciences, 1998, 8-9, 14.
● Fruhbeck G., Gomez-Ambrozi J., Muruzabal EJ., Burrell M.A.: The adipocyte: a model for integration of endocrine ang metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001, 280: E827-E847.
● Mac Dougald O.A., Mandrup S.: Adipogenesis: forces that tip the scales. Trends Endocrino!. Metab., 2002, 13, 5-11.
● LafontanM.: Fatcells: afferent and efferent messages define new approaches to treat obesity. Annu. Rev. Pharmaco!. Toxico!., 2005, 45, 119-146.
3
Kontrola łaknienia
Béatrice Dubern
Utrzymanie bilansu energetycznego, tzn. równowagi między podażą a wydatkiem energii, jest warunkiem koniecznym przetrwania organizmów żywych. U ssaków tę złożoną funkcję pełni ośrodkowy układ nerwowy, a dokładniej podwzgórze. Podwzgórze otrzymuje informacje o zapasach energetycznych organizmu za pośrednictwem krążących cząsteczek wydzielanych przez tkanki obwodowe, przetwarza je i wpływa na łaknienie w taki sposób, aby utrzymać rezerwy energetyczne w niezmienionej ilości (rycina 3.1). Każde naruszenie tej równowagi prowadzi do uaktywnienia mechanizmów regulujących łaknienie za pośrednictwem podwzgórza w celu wyrównania bilansu energetycznego.
Rycina 3.1. Regulacja bilansu energetycznego.
SYGNAŁY OBWODOWE INFORMUJĄCE OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY O STANIE REZERW ENERGETYCZNYCH
Istnieje wiele hormonów informujących ośrodkowy układ nerwowy o stanie rezerw energetycznych. Najważniejsze z nich to: leptyna, insulina i grelina, wszystkie wydzielane przez tkanki obwodowe.
Leptyna jest białkiem wytwarzanym przez komórki tłuszczowe. Jest ona jednym z najważniejszych hormonów układu kontroli łaknienia. Jej synteza i stężenie w surowicy są proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej, odzwierciedlają zatem stan rezerw energetycznych (rycina 3.2). Leptyna ma punkt uchwytu w podwzgórzu, dokładniej w jądrze łukowatym, za pośrednictwem swoistego receptora, LepR należącego do grupy receptorów dla cytokin. Połączenie leptyny z jej receptorem hamuje apetyt.
Upraszczając, można powiedzieć, że zwiększenie rezerw energetycznych, czyli masy tłuszczowej, powoduje zwiększenie stężenia osoczowego leptyny, która z kolei zmniejsza apetyt i hamuje przybieranie na wadze.
Rycina 3.2. Zależność między masą tkanki tłuszczowej i stężeniem osoczowym leptyny u 200 otyłych dzieci. Materiał własny autora.
U osób otyłych, z powodu zwiększenia masy tłuszczowej, stężenia osoczowe leptyny są wyższe niż u osób zdrowych. Ponieważ nie obserwuje się zmniejszenia apetytu u osób otyłych, wskazuje to na istnienie oporności na leptynę.
Insulina, podobnie jak leptyna, ma działanie zmniejszające apetyt, chociaż nie tak nasilone. Udowodniono, że podawanie insuliny do płynu mózgowo-rdzeniowego u zwierząt powoduje zmniejszenie apetytu. Obecność wielu receptorów mózgowych dla insuliny, szczególnie w neuronach jądra łukowatego wrażliwych na leptynę, wskazuje na współdziałanie tych dwóch hormonów.
Stężenia osoczowe insuliny i leptyny (zwłaszcza leptyny) odzwierciedlają zatem stan rezerw energetycznych i pozwalają na regulację łaknienia w długim okresie. Równolegle ośrodkowy układ nerwowy otrzymuje sygnały z narządów obwodowych, co pozwala na regulację łaknienia w krótkim okresie (rytm i częstotliwość posiłków). Grelina jest jednym z hormonów dostarczających tych informacji.
Grelina jest wydzielana przez ścianę żołądka. U człowieka jej wydzielanie zwiększa się na czczo i jest hamowane przez posiłek. U zwierząt podanie greliny do płynu mózgowo-rdzeniowego powoduje zależny od dawki wzrost łaknienia. Grelina oddziałuje na te same neurony podwzgórza co leptyna za pomocą swoistego receptora GHSR. Tak więc grelina i leptyna mają przeciwstawne działanie na te same neurony jądra łukowatego (leptyna hamuje, a grelina pobudza apetyt).
NEURONY PODWZGÓRZA KOORDYNUJĄCE SYGNAŁY OBWODOWE
Opisane wyżej obwodowe przekaźniki (leptyna, insulina, grelina) działają na poziomie podwzgórza, w szczególności w jądrze łukowatym. Leży ono pod dnem III komory, a jego część dolna znajduje się poza barierą krew-mózg. Jądro łukowate zawiera dwa rodzaje neuronów przyjmujących obwodowe sygnały hormonalne: neurony proopiomelanokortynowe (POMC) i współpracujące z transkryptem regulowanym kokainą i amfetaminą (CART – cocaine and amphetamine regulated transcript) oraz neurony neuropeptydu Y (NPY) i peptydu (białka) z grupy Agouti (AGRP – Agouti-related peptid).
Neurony POMC/CART produkują dwa neuropeptydy hamujące apetyt: melanotropinę, czyli hormon pobudzający melanocyty (α-MSH – alpha-melanocyte stimulating hormone), otrzymywany przez enzymatyczne rozszczepienie cząsteczki POMC przez prokonwertazę 1, i CART.
U zwierząt podanie α-MSH lub CART do płynu mózgowo-rdzeniowego powoduje zmniejszenie apetytu, a nieobecność α-MSH spowodowana mutacją genu POMC jest przyczyną otyłości zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.
Odwrotnie niż neurony POMC/CART, neurony NPY/AGRP nasilają łaknienie. Podaż do płynu mózgowo-rdzeniowego tych dwóch peptydów powoduje zwiększenie apetytu. Neuropeptyd Y jest najsilniejszym znanym hormonem zwiększającym łaknienie.
Leptyna, insulina i grelina działają na opisane wyżej neurony przez swoiste receptory (LepR, ISR i GHSR). Leptyna i insulina aktywują neurony zmniejszające apetyt POMC/CART i hamują neurony NPY/AGRP co prowadzi do utraty łaknienia. Natomiast grelina aktywuje neurony NPY/AGRP
