polegające na uszkodzeniu lub stymulacji tych jąder wykazały, że NHL ma działanie zwiększające łaknienie, a PVN działanie odwrotne. NHL jest miejscem wytwarzania neuropeptydów pobudzających apetyt (oreksyn), na przykład MCH (melanin concentrating hormone), natomiast PVN wytwarza neuropeptydy, takie jak CRH i TRH, mające między innymi działanie hamujące łaknienie.
Funkcja integracyjna PVN została udowodniona w przypadku szlaku melanokortyn. α-MSH i AGRP produkowane w jądrze łukowatym, odpowiednio przez neurony POMC/CART i NPY/AGRP wywierają przeciwstawne działanie w neuronach PVN, zmieniając aktywność tego samego receptora, receptora typu 4 dla melanokortyn (MC4R). Aktywacja MC4R przez α-MSH powoduje zahamowanie apetytu, a jego blokada przez AGRP wywołuje zwiększenie łaknienia. Tak więc zmiana stosunku α-MSH/AGRP w podwzgórzu powoduje, za pośrednictwem MC4R, zmianę łaknienia (rycina 3.3). Unieczynnienie genu dla MC4R u myszy, ale u człowieka również, powoduje otyłość dużego stopnia, co wskazuje na znaczenie tego receptora w regulacji bilansu energetycznego.
Neuroprzekaźniki monoaminowe bez wątpienia wpływają na łaknienie i są punktem uchwytu terapii niektórych zaburzeń odżywiania, zwłaszcza otyłości.
Rycina 3.3. Działanie przekaźników obwodowych na poziomie podwzgórza.
Tymczasem funkcje tych neuroprzekaźników w mechanizmach kontroli łaknienia są złożone, a ich interakcje z opisanymi wyżej mechanizmami regulacji słabo poznane.
Farmakologiczne zmniejszenie stężenia dopaminy powoduje znaczące zmniejszenie apetytu. Jednak interpretacja tego zjawiska jest utrudniona z powodu zmienności wpływu dopaminy na łaknienie w zależności od badanej okolicy mózgu. Na przykład szlaki mezolimbiczne dopaminy biorą udział w wywoływaniu uczucia zadowolenia podczas spożywania smacznych posiłków, podczas gdy szlaki dopaminergiczne podwzgórzowe hamują łaknienie.
Noradrenalina jest wytwarzana w niektórych okolicach pnia mózgu, które mają połączenia z podwzgórzem. W niektórych neuronach tych okolic oprócz noradrenaliny można wykazać obecność NPY, a podanie noradrenaliny do PVN gryzoni powoduje zwiększenie apetytu. Z tego powodu inhibitory wychwytu noradrenaliny, takie jak fentermina, były używane w leczeniu otyłości.
Układ serotoniny składa się z neuronów pnia mózgu mających połączenia z wieloma innymi strukturami mózgu. Aktywacja tego układu w podwzgórzu powoduje zmniejszenie łaknienia, a antagoniści serotoniny wywołują efekt odwrotny. Leptyna przyspiesza przemiany serotoniny, co sugeruje, że działanie leptyny zmniejszające apetyt jest częściowo skutkiem zwiększenia aktywności serotoniny. Leki o działaniu serotoninergicznym, takie jak sibutramina, są stosowane w leczeniu otyłości.
Układ endokanabinoidowy również wpływa na kontrolę łaknienia. Endokanabinoidy, syntetyzowane z kwasu arachidonowego, działają przez swoiste receptory (CB1 i CB2) związane z białkiem G. CB1 występuje głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Endokanabinoidy zwiększają apetyt zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Ich działanie zwiększające łaknienie jest związane częściowo z hamowaniem neuronów CRH i pobudzaniem neuronów oreksynowych, niezależnie od neuropeptydu Y. Co więcej, prawdopodobnie układ melanokortyny współpracuje z układem endokanabinoidów za pośrednictwem melanokortyn hamujących ten ostatni w PVN. Dzięki udowodnieniu roli endokanabinoidów w kontroli łaknienia swoisty antagonista CB1, rimonabant, jest wprowadzany do terapii otyłości z powodu swojego działania hamującego apetyt.
UKŁADY EFEKTOROWE
Regulacja łaknienia przez układy efektorowe teoretycznie działa w dwóch momentach: rozpoczęcia i zakończenia posiłku. Regulacja ta dotyczy ilości spożywanych pokarmów i częstotliwości posiłków.
Rozpoczęcie posiłku podlega wpływom czynników zewnętrznych (godzina, dostęp do pożywienia, walory smakowe pożywienia itp.), ale największe znaczenie ma grelina. Opisano szybki wzrost stężenia greliny przed każdym posiłkiem, a następnie jego szybki spadek po rozpoczęciu posiłku. Ta zmienność stężeń, dopasowana do częstotliwości posiłków, czyni grelinę jednym z najważniejszych hormonów krótkoterminowej regulacji łaknienia.
Zakończenie posiłku jest również czynnością kontrolowaną biologicznie. Kontrolę tę sprawują neurony pnia mózgu, zwłaszcza jądra pasma samotnego. Neurony te gromadzą sygnały chemiczne i oznaki sytości płynące z przewodu pokarmowego (głównie za pośrednictwem cholecystokininy). Neuropeptyd PYY 3-36 wydzielany przez jelito grube oddziałuje na jądro łukowate, powodując zakończenie posiłku. Proces kończenia posiłku jest niezależny od kontroli podwzgórza, jednak wydaje się, że czynniki podwzgórzowe, częściowo wpływając na moment zakończenia, i co za tym idzie, długość posiłku, powodują dopasowanie ilości spożywanego pokarmu do stanu istniejących rezerw energetycznych.
Obwodowe sygnały skupione w podwzgórzu wpływają na rozpoczęcie i zakończenie posiłku, a równocześnie zmieniają aktywność układu współczulnego i przywspółczulnego. Zmiana ta pozwala na regulację wydatku energetycznego, i co za tym idzie, bilansu energetycznego. Na przykład, w odpowiedzi na zwiększenie rezerw energetycznych leptyna hamuje łaknienie i zwiększa wydatek energetyczny (termogenezę poposiłkową). Jednak efekt ten jest dobrze zbadany jedynie u zwierząt, a u człowieka pozostaje niejasny.
Kontrola łaknienia jest skomplikowanym procesem, w którym bierze udział wiele przekaźników ośrodkowych i obwodowych, w większości prawdopodobnie wciąż nieznanych. Jednak obserwacja modeli zwierzęcych i rzadkich przypadków otyłości jednogenowej u człowieka pozwoliła na odkrycie wielu mechanizmów regulacji tego procesu. Niedługo odkrycia te staną się podstawą nowych terapii leczenia otyłości.
● Dubern B., Vaisse C.: Régulation de l’appétit. Méd. Clin. Pédiatr., 2002, 1,41-44.
● Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., Seeley R.J., Baskin D.G.: Central nervous system control of food intake. Nature, 2000, 404, 661-671.
● Schwartz M.W., Niswender K.D.: Adiposity signaling and biological defense against weight gain: absence of protection or central hormone resistance? J. C/in. Endocrino!. Metab., 2004, 89, 5889-5897.
● Wynne K., Stanley S., Bloom S.: The gut and regulation of body weight. J. C/in. Endocrino/ Metab., 2004, 89, 2576-2582.
4
Genetyczne uwarunkowania otyłości
Béatrice Dubern
Otyłość jest wynikiem nałożenia czynników środowiskowych (nadmierne odżywianie i/lub zmniejszenie aktywności fizycznej) i czynników dziedzicznych, co zostało udowodnione w licznych badaniach epidemiologicznych na różnych populacjach (bliźniąt wychowywanych razem i osobno, dzieci adoptowanych). Według tych badań 30-80% zmienności masy ciała zależy od czynników genetycznych.
Otyłość może być spowodowana genetycznie przez dotąd poznane dwa mechanizmy (rycina 4.1):
●
