połączone z niekorzystnym oddziaływaniem środowiska (przejadanie się, zmniejszenie aktywności fizycznej) powoduje otyłość zwaną prostą.
Rycina 4.1. Wpływ czynników genetycznych na powstawanie otyłości. A – otyłości jednogenowe o całkowitej penetracji genu (leptyna, LepR, POMC, PC1), B – otyłości jednogenowe o częściowej penetracji genu (MC4R), C- otyłości wielogenowe.
OTYŁOŚCI JEDNOGENOWE
Szlaki działania leptyny i melanokortyn (rycina 4.2) mają podstawowe znaczenie w podwzgórzowej kontroli łaknienia (patrz poprzedni rozdział). Mutacje genów dotyczące tych szlaków prowadzą więc najczęściej do przedwczesnej, ciężkiej otyłości związanej z nieprawidłowościami układów wydzielania wewnętrznego.
Rycina 4.2. Lokalizacja genów (zaznaczona krzyżykami), których mutacje uważa się za odpowiedzialne za otyłość jednogenową u człowieka. LepR – receptor dla leptyny, POMC – proopiomelanokortyna, PC1 – prokonwertaza 1, MC4R – receptor typu 4 dla melanokortyn.
Mutacje genów leptyny i jej receptora
Mutacje genów leptyny i jej receptora powodują skrajną otyłość dziedziczoną autosomalnie recesywnie (tabela 4.1). Po raz pierwszy opisano mutację homozygotyczną genu leptyny w 1997 roku u dwóch kuzynów, których rodzice byli spokrewnieni. Dotychczas opisano trzy rodziny, w których wykryto nosicielstwo mutacji genu leptyny, i jedną rodzinę, w której u trzech członków wykryto mutację genu receptora dla leptyny.
Tabela 4.1. Mutacje odpowiedzialne za występowanie otyłości jednogenowej u człowieka
Krzywe masy ciała tych pacjentów są charakterystyczne i powinny zwrócić uwagę lekarza (rycina 4.3). Rzeczywiście przyrost masy ciała ma charakter wykładniczy: od pierwszych miesięcy życia występuje ciężka otyłość i nienasycona żarłoczność. Stężenie leptyny osoczowej jest nieoznaczalne (< 1 ng/ml) w przypadku mutacji genu leptyny lub niespotykanie wysokie w stosunku do wartości uzyskiwanych u osób o podobnej tuszy (> 500 ng/ml) w przypadku mutacji genu receptora dla leptyny.
Dodatkowo pacjenci ci nie dojrzewają płciowo z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropinowego i niedoczynności tarczycy pochodzenia ośrodkowego (wtórnej – przyp. tłum.). Nosicielki mutacji genu receptora dla leptyny mogą być również dotknięte niedoborem hormonu wzrostu.
Leczenie rekombinowaną leptyną pacjentów z mutacją genu leptyny spowodowało zmniejszenie masy ciała o 16,5 kg w ciągu roku, głównie dzięki zmniejszeniu łaknienia i pojawieniu się czynności gonadotropinowej umożliwiającej dojrzewanie płciowe. Natomiast leczenie chorych z mutacją genu receptora dla leptyny pozostaje problematyczne. Cząsteczki receptora dla leptyny, o krótkim okresie półtrwania, zdolne pobudzać swoisty szlak STAT3 w podwzgórzu są znane jako agoniści CNTF (ciliary neurotropic factor), ale nie ma dowodów na ich skuteczność i nieszkodliwość.
Rycina 4.3. Zależność BMI od wieku u 3 pacjentów z homozygotyczną mutacją genu receptora dla leptyny (wg Clement i wsp., Nature, 1998).
Mutacje genów szlaku melanokortyn
Tak jak w przypadku genów leptyny i jej receptora, opisano również mutacje genów szlaku melanokortyn (punktu uchwytu leptyny w podwzgórzu) (rycina 4.2): genu proopiomelanokortyny (POMC) i genu prokonwertazy 1 (PCI), enzymu rozszczepiającego POMC. Dotychczas opisano pięć rodzin obarczonych mutacją genu POMC i dwie pacjentki z mutacją genu PC1.
Dzieci z mutacją POMC są dotknięte przedwczesną, nasiloną otyłością od pierwszych miesięcy życia, z niedoborem ACTH mogącym prowadzić do ostrej niewydolności nadnerczy już w okresie noworodkowym. Dzieci te mają rude włosy, co jest związane z nieobecnością a-melanotropiny (α-MSH – α-melanocyte stimulating hormone) na receptorach dla melanokortyn, które są odpowiedzialne za pigmentację.
Jedna z pacjentek dotkniętych mutacją PC1 cierpi na otyłość połączoną z niepłodnością i popositkowymi zasłabnięciami wywoływanymi hipoglikemią. Poposiłkowe zasłabnięcia tłumaczy się nagromadzeniem proinsuliny związanym z defektem PC1, który to enzym bierze również udział w produkcji insuliny. Brak przemian POMC spowodowany mutacją PC1 blokuje też szlak melanokortynowy, co prowadzi do przedwczesnej otyłości. Inna opisywana chora cierpi na ciężką biegunkę połączoną z otyłością związaną z blokiem przemian prohormonów trawiennych (proglukagonu, progastryny).
Receptor typu 4 dla melanokortyn (MC4R) jest jednym z najważniejszych ogniw szlaku melanokortynowego (rycina 4.2). Opisano wiele różnych jego mutacji w różnych populacjach dzieci i osób dorosłych, prowadzących do syntezy niepełnej proteiny lub też tylko do zamiany aminokwasu w cząsteczce. Mutacje te dotyczą 2,5% otyłych pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych.
W przeciwieństwie do rzadko występujących opisanych wyżej patologii, mutacje te są dziedziczone autosomalnie dominująco, z różną penetracją i ekspresją. Nosiciele mutacji MC4R nie zawsze są otyli, a jeśli są, to nasilenie otyłości jest rozmaite. Fakt ten wskazuje na niebagatelny wpływ środowiska i innych czynników dziedzicznych potencjalnie odwracalnych. Fenotyp nosicieli mutacji MC4R nie jest charakterystyczny, z wyjątkiem prawdopodobnego przyspieszenia dojrzewania kostnego. W przeciwieństwie do wyżej opisanych mutacji nie występują tu żadne zaburzenia hormonalne. Trudno więc odróżnić te formy otyłości od otyłości prostej o wczesnym początku. Dlatego mutacje te są zwane bezobjawowymi i są klasyfikowane między rzadko spotykanymi formami otyłości jednogenowej o całkowitej penetracji i otyłościami wielogenowymi (rycina 4.1).
Badania czynnościowe mutacji MC4R potwierdziły ich rolę w patologii otyłości u nosicieli (nieprawidłowe połączenie liganda z receptorem, wady syntezy wewnątrzkomórkowego cAMP w odpowiedzi na α-MSH, wady transportu wewnątrzkomórkowego zmutowanego receptora, który zatrzymuje się w cytoplazmie).
Oprócz mutacji szlaku leptynowego i melanokortynowego istnieją również inne przyczyny rzadkich typów otyłości. Opisano pacjentkę cierpiącą na otyłość olbrzymią od pierwszych miesięcy życia, nosicielkę translokacji de novo między chromosomami 1 p22.1 i 6q16.2. Spowodowało to delecję genu SIM1 na chromosomie 6. Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny biorący udział (u myszy) w rozwoju jąder przykomorowych, które kontrolują równowagę energetyczną ustroju.
Te rzadkie przypadki otyłości zasługują mimo wszystko na uwagę klinicystów, gdyż pozwalają na identyfikację genów biorących udział w homeostazie energetycznej i być może istotnych w patologii wielogenowej otyłości prostej.
OTYŁOŚCI WIELOGENOWE PROSTE
Przyczyny otyłości wielogenowej są dużo bardziej skomplikowane. Wpływ czynników dziedzicznych na jej rozwój może odbywać się na dwa sposoby:
•
